Nouvel inhibiteur d'ACK1 (R)-9b chez les patients atteints d'un cancer de la prostate (PHAROS)

ACK1/TNK2, une tyrosine kinase non réceptrice, contribue à la physiopathologie du cancer de la prostate. L’expression activée de ACK1 est significativement corrélée à la gravité de la progression de la maladie. Malgré l'importance clinique considérable de l'activation pathogène de l'ACK1 dans les cancers de la prostate [et du poumon et du sein], aucun inhibiteur de l'ACK1 n'a été testé à ce jour dans le cadre d'essais cliniques. L'inhibiteur d'ACK1, (R)-9bMS, également connu sous le nom de (R)-9b, avec une IC50 de 13 nM, supprime les niveaux d'AR/AR-V7 et sensibilise les CRPC résistants à Enz.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE : Cet essai ouvert monocentrique de phase Ib, l'essai PHAROS, "Phase 1 First in Human Trial to Assess Safety and Tolerability of the Novel ACK1 Inhibitor (R) -9bMS in Patients with Prostate Cancer", établira la sécurité/ tolérance et posologie de phase II recommandée (RP2D) pour le (R) -9bMS. Compte tenu des propriétés uniques de suppression du cancer du composé (R) -9bMS, sa sécurité et sa tolérabilité ainsi que le dosage proposé de phase 2 seront évalués dans le cadre d'un premier essai chez l'homme chez des patients CRPC qui ont cessé de répondre à Enz ou Abi. Les niveaux de PSA post-traitement et les réponses radiographiques seront évalués, ce qui fournira une évaluation préliminaire de l'efficacité ; les réponses immunitaires seront évaluées, ce qui fournira une évaluation exploratoire de l'immunomodulation.

JUSTIFICATION DE LA DOSE : (R)-9bMS sera administré par voie orale deux fois par jour, avec un intervalle de 12 heures entre les doses.

La dose NOAEL chez le chien a été identifiée à 25 mg/kg/jour ; compte tenu du taux de métabolisme canin 6 fois supérieur à celui de l’humain, on estime qu’une dose de 4,16 mg/kg/jour serait probablement tolérable chez l’humain. Ainsi, la dose initiale sera de 2,5 mg/kg/jour, ce qui indiquera non seulement la tolérabilité et l'innocuité, mais fournira également une indication potentielle de l'efficacité du (R)-9bMS. Le calcul de la dose est basé sur un poids du patient d'environ 80 kg et un facteur de correction [teneur en sel de mésylate et en eau du (R)-9bMS] de 1,3. Une capsule contenant 130 mg sera administrée deux fois par jour à tous les patients (posologie « plate ») pour une dose quotidienne totale de 260 mg pour la dose de niveau 1.

L'essai de phase I adopte une conception d'intervalle bayésien optimal (BOIN) pour l'augmentation/le séjour/la désescalade de dose. Le niveau de dose 1 est la dose initiale de 2,5 mg/kg/jour. Si des toxicités excessives limitant la dose sont observées au premier niveau de dose nécessitant une réduction de dose, la dose de (R)-9bMS sera réduite à 1,25 mg/kg/jour. Si aucune toxicité excessive n'est observée, la dose augmentera progressivement selon les règles de décision dictées jusqu'à 12,5 mg/kg/jour en cinq phases. L'essai devrait porter sur un maximum de 30 patients.

STRATÉGIES DE RECRUTEMENT ET DE RÉTENTION Sujets vus dans les cliniques d'oncologie médicale de l'UWCCC avec un cancer de la prostate métastatique et résistant à la castration, préalablement traité avec des thérapies ciblées AR de 2e génération, qui ont une progression de la maladie et qui répondent aux critères d'éligibilité seront recrutés. Une explication détaillée des risques et des avantages de l'étude sera fournie et un consentement éclairé sera obtenu. Un suivi sera effectué comme détaillé ci-dessous pour assurer une surveillance étroite de la sécurité et des preuves d'effets secondaires.

PLAN DE TRAITEMENT Plan de traitement : Pour le panel de chimie, les laboratoires suivants seront effectués : Albumine, ALP, amylase, ALT, AST, bicarbonate, BUN, chlorure, créatinine, glucose, calcium, LDH, lipase, magnésium, phosphore, potassium, sodium , la bilirubine totale et les protéines totales.

Pour le panel d'hématologie, les laboratoires suivants seront effectués : numération leucocytaire avec différentiel (neutrophiles, basophiles, éosinophiles, lymphocytes, monocytes), hématocrite, numération plaquettaire, numération globulaire, hémoglobine. L'évaluation des symptômes implique un examen des systèmes de surveillance des effets indésirables et de classification de la toxicité. conformément aux critères de terminologie commune du NCI pour les événements indésirables (v. 5). Dépistage (effectué dans les 28 jours suivant le jour 1, sauf indication contraire)

1. Confirmer l'éligibilité potentielle en fonction des antécédents, de la pathologie, du diagnostic et des taux sériques de PSA
2. Tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du bassin ; scintigraphie osseuse
3. Signer le formulaire de consentement
4. Examen physique, y compris les signes vitaux, l'évaluation des symptômes et le score de performance ECOG
5. ECG à 12 dérivations
6. Panels d'hématologie et de chimie et testostérone sérique
7. PSA sérique
8. 100 ml de sang périphérique (tubes héparinés à bouchon vert) pour la recherche
9. Biopsie du site métastatique pour la recherche (uniquement pour les patients traités dans la cohorte d'expansion MTD)

FIN DE TRAITEMENT (EOT)

1. Examen physique, y compris les signes vitaux, le poids, l'évaluation des événements indésirables, les médicaments concomitants et le score de performance ECOG
2. Prise de sang pour panels d'hématologie et de chimie, testostérone et PSA
3. ECG à 12 dérivations
4. 100 mL de sang périphérique (tubes héparinés à bouchon vert) pour la recherche

SCHÉMA D'ASCALATION DE DOSE Niveau -1 65 mg PO BID ; total 130 mg par jour (1,25 mg/kg/jour) Niveau 1 (dose initiale) 130 mg PO BID ; total 260 mg par jour (2,5 mg/kg/jour) Niveau 2 260 mg PO BID ; total 540 mg par jour (5 mg/kg/jour) Niveau 3 390 mg PO BID ; total 780 mg par jour (7,5 mg/kg/jour) Niveau 4 520 mg PO BID ; total 1 040 mg par jour (10 mg/kg/jour) Niveau 5 650 mg PO BID ; total 1 300 mg par jour (12,5 mg/kg/jour)

DÉFINITION DES CRITÈRES MTD, DLT et D'ASCALATION DE DOSE La dose maximale tolérée (MTD) est définie comme le niveau de dose immédiatement inférieur au niveau de dose auquel deux patients d'une cohorte (de 2 à 6 patients) subissent une toxicité limitant la dose au cours du premier cycle. . Les augmentations de dose se poursuivront jusqu'à ce que la MTD soit atteinte.

Toxicités limitant la dose (DLT)

• Les DLT sont définis comme toute toxicité liée au (R)-9bMS (TRAE) de grade ≥ 3 survenant dans les 28 jours suivant le traitement par (R)-9bMS (en commençant par le premier jour d'administration), avec les mises en garde suivantes :

• Toute toxicité hématologique ≥ Grade 3 SAUF :

  • Neutropénie de grade 3 durant < 7 jours
  • Thrombocytopénie de grade 3 sans saignement ni nécessitant une transfusion de plaquettes

• Toute toxicité non hématologique ≥ Grade 3 SAUF :

  • Nausées, vomissements et/ou diarrhée de grade 3 durant < 72 heures
  • Fatigue de grade 3 durant < 7 jours
  • Tout EI de laboratoire clinique non hématologique de grade 3 qui est asymptomatique et revient à un grade ≤ 2 dans les 72 heures * Les anomalies électrolytiques asymptomatiques de grade 3, les anomalies symptomatiques de grade 3 qui persistent > 72 heures malgré un traitement substitutif approprié seront considérées comme un DLT.

• De plus, les événements suivants seront considérés comme des DLT s'ils se produisent au cours du premier cycle :

  • Toute toxicité de grade 5
  • Tout décès qui n'est pas clairement dû à la maladie sous-jacente ou à des causes extérieures
  • Tout événement répondant aux critères de la loi de Hy
  • Retard du cycle 2 dû à une toxicité de > 14 jours

DURÉE DE LA THÉRAPIE

En l’absence de retards de traitement dus à des événements indésirables, le traitement peut être poursuivi jusqu’à 1 an ou jusqu’à ce que l’un des critères suivants s’applique :

• Progression documentée et confirmée de la maladie
• La mort
• Événement(s) indésirable(s) qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent causer des dommages graves ou permanents ou qui excluent la poursuite du traitement à l'étude.
• Conditions spécifiques décrites dans la rubrique modifications de dose
• Si le sujet ne se remet pas de ses toxicités à un grade tolérable ≤ 2 dans les 6 semaines, le traitement à l'étude sera interrompu.
• Incapacité à tolérer la dose minimale spécifiée dans le protocole du traitement à l'étude
• Participation à une autre étude clinique utilisant un agent expérimental, un dispositif médical expérimental ou une autre intervention
• Des changements généraux ou spécifiques dans l'état du patient rendent le patient incapable de recevoir un traitement ultérieur, selon le jugement de l'investigateur.
• Non-respect grave du protocole de l'étude
• Le patient retire son consentement
• Demande des agences de réglementation pour la résiliation d'un sujet individuel ou de tous les sujets dans le cadre du protocole

DURÉE DU SUIVI Les patients bénéficieront d'une visite de suivi de sécurité ou d'un examen du dossier médical à 12 mois pour évaluer la maladie et l'état de survie.

PLAN DE SURVEILLANCE DES DONNÉES ET DE LA SÉCURITÉ

Les entités assurant la surveillance de la sécurité et du respect du protocole doivent produire des rapports, comme indiqué ci-dessous. Les événements indésirables (EI) comprennent les suivants :

1. Une exacerbation ou une augmentation inattendue de la fréquence ou de l'intensité d'une affection préexistante, y compris des affections intermittentes ou épisodiques.
2. Aggravation ou exacerbation significative ou inattendue de l’affection/indication faisant l’objet de l’investigation.
3. Une interaction médicamenteuse suspectée.
4. Une maladie intercurrente.
5. Toute anomalie de laboratoire cliniquement significative.

Les événements indésirables graves (EIG) sont des événements qui se produisent et entraînent l'un des résultats suivants :

1. Décès du sujet
2. Événement indésirable potentiellement mortel
3. Hospitalisation ou prolongation d’une hospitalisation existante
4. Invalidité/incapacité persistante ou importante
5. Anomalie congénitale ou anomalie congénitale

Un événement potentiellement mortel est défini comme tout événement indésirable qui expose le sujet, de l'avis de l'investigateur, à un risque immédiat de décès dû à la réaction.

• Est-ce un autre événement médical important
• Est-ce un nouveau cancer
• Est associé à un surdosage.

ÉVALUATION DE LA GRAVITÉ/ÉCHELLE DE GRADATION : Les événements indésirables sont classés par système organique et classés par gravité selon les critères de terminologie commune actuels du NIH V. 5. Les notes définies utilisent les directives générales suivantes :

• 0 Aucun événement indésirable ou dans les limites normales
• 1 Événement indésirable léger
• 2 Événement indésirable modéré
• 3 Événement indésirable grave
• 4 Événement indésirable mettant la vie en danger ou invalidant
• 5 Événement indésirable mortel

Tous les événements indésirables seront enregistrés depuis le début du traitement jusqu'à 30 jours après la dose finale du traitement à l'étude, ainsi qu'à tout moment après ces 30 jours pour les événements que l'on pense être au moins éventuellement liés au traitement à l'étude.

B. Réunions d'équipe axées sur la maladie Site UWCCC : Cette étude fait l'objet d'un examen de la sécurité des sujets lors de réunions régulières de l'équipe orientée sur la maladie (DOT) au cours desquelles les éléments suivants sont discutés, le cas échéant : nombre de sujets inscrits, traitements administrés, maintien/modifications de dose, toxicités significatives. , la réponse au traitement et l'état général des sujets. Ces discussions sont documentées dans les procès-verbaux des réunions du DOT.

C. Examen et surveillance des progrès de l'étude du Comité de surveillance des données et de la sécurité de l'UWCCC (DSMC) L'examen des rapports de synthèse du protocole (PSR) permet au DSMC de l'UWCCC d'évaluer si l'étude doit se poursuivre, continuer avec des modifications, être suspendue ou être fermée. Suite à leur examen, l'UWCCC DSMC informera le promoteur-investigateur de sa recommandation et l'autorité de poursuite, de modification, de suspension ou de clôture du protocole relève de la responsabilité du promoteur-investigateur concerné, du chercheur principal, de l'IRB, de la FDA ou de toute autre autorité de réglementation. associés au protocole.

Sur la base du niveau de risque de cette étude, tel que déterminé par le comité d'examen et de surveillance du protocole de l'UWCCC, les PSR doivent être soumis au DSMC de l'UWCCC par le site de l'UWCCC sur une base trimestrielle.

Le site UWCCC est chargé de garantir que les sites participants saisissent les données utilisées pour remplir les PSR en temps opportun dans l'instance UWCCC d'OnCore. Ces données comprennent : les informations d'accumulation, les événements indésirables graves (EIG), la réponse au traitement, les événements à signaler à l'IRB (par exemple, non-conformité, problèmes imprévus).

1. Examen par le DSMC de l'UWCCC des rapports d'audit et/ou de surveillance Les rapports créés dans le cadre des activités d'audit et/ou de surveillance sur tous les sites sont soumis en temps réel par le site de l'UWCCC au DSMC de l'UWCCC. Des données récapitulatives et/ou des rapports de requête sont soumis à la place de rapports détaillés. Suite à l'examen de ces rapports, le comité peut émettre une demande d'action(s) corrective(s) et/ou préventive(s), de suspension du protocole ou d'audit(s) motivé(s).
2. Examen par le DSMC de l'UWCCC de la non-conformité, des problèmes imprévus et d'autres événements à signaler par l'IRB Site de l'UWCCC : Les rapports de non-conformité, de problèmes imprévus et d'autres événements à signaler par l'IRB sont soumis à l'IRB responsable de l'étude et à l'UWCCC DSMC, via un email à DSMC@carbone.wisc.edu, simultanément.
3. Examen en temps réel du DSMC de l'UWCCC sur les événements indésirables graves (EIG) Le président du DSMC de l'UWCCC, ou son représentant, examine tous les EIG survenant au cours de l'étude, quel que soit le site, pour déterminer si une action immédiate est nécessaire.

Site UWCCC : Le chercheur principal (CP), ou son représentant, informe les personnes/entités suivantes des EIG, le cas échéant :

• Autres chercheurs impliqués dans l'étude à l'UWCCC
• IRB de référence pour l'étude menée à l'UWCCC, conformément aux exigences de déclaration de l'IRB
• UWCCC DSMC
• Moniteur médical : Dr Saurabh Rajguru
• Commanditaire (TechnoGenesys) : Dr Gerald Andriole o Courriel : jerry@technogenesys.com

D. Signalement des événements indésirables graves Événements indésirables graves nécessitant une déclaration dans les 24 heures Site UWCCC : Tous les événements indésirables graves doivent être signalés dans les 24 heures au président du DSMC de l'UWCCC via un e-mail à saenotify@uwcarbone.wisc.edu. dans un délai d'un jour ouvrable. Le rapport détaillé OnCore SAE doit être soumis avec d'autres documents de rapport, le cas échéant (formulaire FDA Medwatch n° 3500, formulaire d'acheminement UWCCC, pièces justificatives anonymisées disponibles au moment du rapport initial).

E. Responsabilités du sponsor pour l'examen SAE

Le sponsor (c'est-à-dire le titulaire de TechnoGenesys IND) aura les responsabilités du sponsor de l'étude conformément à la FDA 21 CFR 312.32. À ce titre, le promoteur examine tous les rapports d'événements indésirables graves survenus au cours de l'étude et prend une décision documentée sur 1) la suspicion (c'est-à-dire s'il existe une possibilité raisonnable que le médicament ait causé l'EI) ; et 2) caractère inattendu (l'événement n'est pas répertorié dans la brochure de l'enquêteur ou n'est pas répertorié selon la spécificité ou la gravité qui a été observée) dans le contexte de cette étude. Les EIG suspectés d'avoir un lien de causalité avec le médicament à l'étude et jugés inattendus sont signalés sous forme de rapports de sécurité IND par le promoteur ou la personne désignée, aux personnes suivantes dans les 15 jours civils, sauf indication contraire ci-dessous :

• FDA
• Tous les chercheurs participants à l'étude et le sponsor mondial externe (le cas échéant).
• Autres comités de surveillance (NIH OSP) Tous les EIG mortels ou potentiellement mortels qui sont inattendus et dont on soupçonne un lien de causalité avec le médicament à l'étude seront signalés par le promoteur (TechnoGenesys) ou sa personne désignée à la personne suivante dans les 7 jours civils : Dr Gerald Andriole ; Courriel : jerry@technogenesys.com