Nowy inhibitor ACK1 (R)-9b u pacjentów z rakiem prostaty (PHAROS)

ACK1/TNK2, niereceptorowa kinaza tyrozynowa, przyczynia się do patofizjologii raka prostaty. Aktywowana ekspresja ACK1 jest istotnie skorelowana z ciężkością postępu choroby. Pomimo znacznego znaczenia klinicznego patogennej aktywacji ACK1 w rakach prostaty [oraz płuc i piersi], dotychczas w badaniach klinicznych nie testowano żadnego inhibitora ACK1. Inhibitor ACK1, (R)-9bMS, znany również jako (R)-9b, z IC50 wynoszącym 13 nM, tłumi poziomy AR/AR-V7 i uwrażliwia CRPC oporne na Enz.

PROJEKT BADANIA: Jednoośrodkowe, otwarte badanie fazy Ib PHAROS, „Phase 1 First in Human Trial to Assess Safety and Tolerability of the Novel ACK1 Inhibitor (R)-9bMS in Students with Prostate Cancer”, ustali bezpieczeństwo/ tolerancja i zalecane dawkowanie fazy II (RP2D) dla (R)-9bMS. Biorąc pod uwagę wyjątkowe właściwości związku (R)-9bMS w zakresie hamowania nowotworu, jego bezpieczeństwo i tolerancja oraz proponowane dawkowanie w fazie 2 zostaną ocenione w pierwszym badaniu na ludziach z udziałem pacjentów z CRPC, którzy przestali reagować na Enz lub Abi. Ocenione zostaną poziomy PSA i odpowiedzi radiologiczne po leczeniu, co umożliwi wstępną ocenę skuteczności; Ocenie poddane zostaną odpowiedzi immunologiczne, co umożliwi eksploracyjną ocenę immunomodulacji.

UZASADNIENIE DAWKI: (R)-9bMS będzie podawany doustnie dwa razy dziennie, w odstępie 12 godzin pomiędzy dawkami.

Stwierdzono, że dawka NOAEL u psów wynosi 25 mg/kg/dzień; biorąc pod uwagę, że tempo metabolizmu u psów jest 6 razy większe niż u człowieka, przewiduje się, że dawka 4,16 mg/kg/dobę będzie prawdopodobnie tolerowana przez człowieka. Zatem dawka początkowa będzie wynosić 2,5 mg/kg/dzień, co nie tylko wskaże tolerancję i bezpieczeństwo, ale także zapewni potencjalne wskazanie skuteczności (R)-9bMS. Obliczenie dawki opiera się na masie ciała pacjenta wynoszącej około 80 kg i współczynniku korygującym [zawartość soli mesylanu i wody w (R)-9bMS] wynoszącym 1,3. Wszystkim pacjentom podaje się jedną kapsułkę zawierającą 130 mg dwa razy dziennie („płaskie” dawkowanie), co daje całkowitą dawkę dobową wynoszącą 260 mg dla dawki poziomu 1.

W badaniu fazy I przyjęto projekt optymalnego odstępu Bayesa (BOIN) dla zwiększania/wstrzymywania/deeskalacji dawki. Poziom dawki 1 to dawka początkowa wynosząca 2,5 mg/kg/dobę. W przypadku zaobserwowania nadmiernych działań toksycznych ograniczających dawkę przy pierwszym poziomie dawki wymagających zmniejszenia dawki, dawka (R)-9bMS zostanie zmniejszona do 1,25 mg/kg/dzień. Jeżeli nie zostaną zaobserwowane żadne nadmierne działania toksyczne, dawka będzie stopniowo zwiększana zgodnie z zasadami podejmowania decyzji do 12,5 mg/kg/dobę w pięciu fazach. W badaniu przewiduje się udział maksymalnie 30 pacjentów.

STRATEGIE REKRUTACJI I ZATRZYMANIA Zostaną zrekrutowani pacjenci zgłaszani do klinik Onkologii Medycznej UWCCC z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty, wcześniej leczeni terapiami celowanymi AR drugiej generacji, u których występuje progresja choroby i którzy spełniają kryteria kwalifikacyjne. Zostaną przedstawione szczegółowe wyjaśnienia dotyczące ryzyka i korzyści badania oraz uzyskana zostanie świadoma zgoda. Dalsze działania zostaną przeprowadzone zgodnie z poniższym opisem, aby zapewnić ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa stosowania i wykazać występowanie działań niepożądanych.

PLAN LECZENIA Plan leczenia: W przypadku panelu chemicznego zostaną wykonane następujące badania: Albumina, ALP, amylaza, ALT, AST, wodorowęglany, BUN, chlorki, kreatynina, glukoza, wapń, LDH, lipaza, magnez, fosfor, potas, sód , bilirubina całkowita i białko całkowite.

W przypadku panelu hematologicznego zostaną wykonane następujące badania: liczba białych krwinek z różnicą (neutrofile, bazofile, eozynofile, limfocyty, monocyty), hematokryt, liczba płytek krwi, liczba czerwonych krwinek, hemoglobina Ocena objawów obejmuje przegląd systemów monitorowania działań niepożądanych i klasyfikacji toksyczności zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi NCI dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (wersja 5). Badanie przesiewowe (wykonane w ciągu 28 dni od pierwszego dnia, chyba że zaznaczono inaczej)

1. Potwierdź potencjalną kwalifikowalność na podstawie historii, patologii, diagnozy i poziomu PSA w surowicy
2. Tomografia komputerowa klatki piersiowej, brzucha i miednicy; skan kości
3. Podpisz formularz zgody
4. Badanie fizykalne, obejmujące parametry życiowe, ocenę objawów i ocenę wydolności ECOG
5. EKG 12-odprowadzeniowe
6. Panele hematologiczne i chemiczne oraz testosteron w surowicy
7. PSA w surowicy
8. 100 ml krwi obwodowej (probówki z heparynizowaną zieloną końcówką) do badań
9. Biopsja miejsca przerzutów do celów badawczych (tylko dla pacjentów leczonych w kohorcie ekspansyjnej MTD)

KONIEC LECZENIA (EOT)

1. Badanie przedmiotowe, obejmujące parametry życiowe, masę ciała, ocenę zdarzeń niepożądanych, stosowane jednocześnie leki i ocenę wydolności ECOG
2. Pobieranie krwi do paneli hematologicznych i chemicznych, testosteronu i PSA
3. EKG 12-odprowadzeniowe
4. 100 ml krwi obwodowej (probówki z heparynizowaną zieloną końcówką) do badań

SCHEMAT ZWIĘKSZANIA DAWKI Poziom -1 65 mg PO 2 razy dziennie; łącznie 130 mg na dobę (1,25 mg/kg/dzień) Poziom 1 (dawka początkowa) 130 mg doustnie dwa razy na dobę; łącznie 260 mg dziennie (2,5 mg/kg/dzień) Poziom 2 260 mg PO BID; łącznie 540 mg dziennie (5 mg/kg/dzień) Poziom 3 390 mg PO BID; łącznie 780 mg dziennie (7,5 mg/kg/dzień) Poziom 4 520 mg PO BID; łącznie 1040 mg dziennie (10 mg/kg/dzień) Poziom 5 650 mg PO BID; łącznie 1300 mg dziennie (12,5 mg/kg/dzień)

DEFINICJA KRYTERIÓW MTD, DLT i ZWIĘKSZANIA DAWKI Maksymalną dawkę tolerowaną (MTD) definiuje się jako poziom dawki bezpośrednio poniżej poziomu dawki, przy którym dwóch pacjentów w kohorcie (od 2 do 6 pacjentów) doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę podczas pierwszego cyklu . Zwiększanie dawki będzie kontynuowane aż do osiągnięcia MTD.

Toksyczności ograniczające dawkę (DLT)

• DLT definiuje się jako dowolną toksyczność związaną z (R)-9bMS (TRAE) ≥ stopnia 3 występującą w ciągu 28 dni po leczeniu (R)-9bMS (począwszy od pierwszego dnia dawkowania), z następującymi zastrzeżeniami:

• Dowolna toksyczność hematologiczna ≥ stopnia 3 Z WYJĄTKIEM:

  • Neutropenia stopnia 3. trwająca < 7 dni
  • Małopłytkowość 3. stopnia bez krwawienia lub wymagająca transfuzji płytek krwi

• Dowolna toksyczność niehematologiczna ≥ stopnia 3 Z WYJĄTKIEM:

  • Nudności, wymioty i/lub biegunka stopnia 3 trwające < 72 godziny
  • Zmęczenie 3. stopnia trwające < 7 dni
  • Każde niehematologiczne laboratoryjne laboratoryjne AE stopnia 3, które jest bezobjawowe i powraca do ≤ stopnia 2 w ciągu 72 godzin * Bezobjawowe zaburzenia elektrolitowe stopnia 3, objawowe nieprawidłowości stopnia 3, które utrzymują się > 72 godziny pomimo odpowiedniej terapii zastępczej, będą uważane za DLT

• Dodatkowo następujące zdarzenia będą uważane za DLT, jeśli wystąpią podczas pierwszego cyklu:

  • Dowolna toksyczność stopnia 5
  • Każda śmierć, która nie jest wyraźnie spowodowana chorobą podstawową lub przyczynami zewnętrznymi
  • Każde zdarzenie spełniające kryteria prawa Hy
  • Opóźnienie w cyklu 2 z powodu toksyczności o > 14 dni

CZAS TRWANIA TERAPII

Jeżeli nie wystąpiły opóźnienia w leczeniu ze względu na działania niepożądane, leczenie można kontynuować przez okres do 1 roku lub do momentu spełnienia jednego z poniższych kryteriów:

• Udokumentowany i potwierdzony postęp choroby
• Śmierć
• Zdarzenia niepożądane, które w ocenie badacza mogą spowodować poważną lub trwałą szkodę lub które wykluczają kontynuację stosowania badanego leku
• Szczególne warunki opisane w części dotyczącej modyfikacji dawkowania
• Jeżeli u pacjenta objawy toksyczności nie ustąpią do tolerowanego stopnia ≤ 2 w ciągu 6 tygodni, leczenie badanym pacjentem zostanie przerwane
• Nietolerancja minimalnej dawki badanego leku określonej w protokole
• Udział w innym badaniu klinicznym z użyciem badanego środka, badanego wyrobu medycznego lub innej interwencji
• Ogólne lub specyficzne zmiany w stanie pacjenta, w ocenie badacza, uniemożliwiają mu dalsze leczenie
• Poważne nieprzestrzeganie protokołu badania
• Pacjent cofa zgodę
• Wniosek organów regulacyjnych o zakończenie pojedynczego podmiotu lub wszystkich podmiotów objętych protokołem

CZAS OBSERWACJI Pacjenci odbędą wizytę kontrolną pod kątem bezpieczeństwa lub przegląd dokumentacji medycznej po 12 miesiącach w celu oceny choroby i stanu przeżycia.

PLAN MONITOROWANIA DANYCH I BEZPIECZEŃSTWA

Podmioty sprawujące nadzór nad bezpieczeństwem i przestrzeganiem protokołu wymagają raportowania w sposób opisany poniżej. Zdarzenia niepożądane (AE) obejmują:

1. Zaostrzenie lub nieoczekiwany wzrost częstotliwości lub intensywności wcześniej istniejącego stanu, w tym stanów przejściowych lub epizodycznych.
2. Znaczące lub nieoczekiwane pogorszenie lub zaostrzenie stanu/wskazania będącego przedmiotem badania.
3. Podejrzewana interakcja leków.
4. Choroba współistniejąca.
5. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych.

Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) to wszelkie zdarzenia, które powodują którykolwiek z poniższych skutków:

1. Temat śmierci
2. Zdarzenie niepożądane zagrażające życiu
3. Hospitalizacja szpitalna lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji
4. Trwała lub znacząca niepełnosprawność/niezdolność
5. Wrodzona anomalia lub wada wrodzona

Zdarzenie zagrażające życiu definiuje się jako każde zdarzenie niepożądane, które w opinii badacza naraża osobę na bezpośrednie ryzyko śmierci w wyniku reakcji.

• To kolejne ważne wydarzenie medyczne
• To nowy nowotwór
• Jest to związane z przedawkowaniem.

OCENA NAJWAŻNIEJSZOŚCI/SKALA OCENY: Zdarzenia niepożądane są klasyfikowane według układów narządów i klasyfikowane według ciężkości zgodnie z aktualnymi wspólnymi kryteriami terminologicznymi NIH V. 5. W zdefiniowanych klasach obowiązują następujące ogólne wytyczne:

• 0 Brak zdarzeń niepożądanych lub w normalnych granicach
• 1 Łagodne zdarzenie niepożądane
• 2 Umiarkowane zdarzenie niepożądane
• 3 Ciężkie zdarzenie niepożądane
• 4 Zdarzenie niepożądane zagrażające życiu lub powodujące niepełnosprawność
• 5 Fatalne zdarzenie niepożądane

Wszystkie zdarzenia niepożądane będą rejestrowane od momentu rozpoczęcia leczenia do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, a także w dowolnym czasie po tych 30 dniach w przypadku zdarzeń, które uważa się za co najmniej prawdopodobnie związane z badanym leczeniem.

B. Spotkania Zespołu Zorientowanego na Chorobę Ośrodek UWCCC: Niniejsze badanie jest poddawane przeglądowi bezpieczeństwa uczestników podczas regularnie zaplanowanych posiedzeń Zespołu Zorientowanego na Chorobę (DOT), podczas których omawiane są, w stosownych przypadkach, następujące kwestie: liczba włączonych uczestników, zastosowane leczenie, wstrzymanie/modyfikacje dawki, znacząca toksyczność , odpowiedź na leczenie i ogólny stan pacjentów. Dyskusje te są udokumentowane w protokołach posiedzeń DOT.

C. Komitet Monitorujący Dane i Bezpieczeństwo UWCCC Przegląd postępu badania i nadzór Przegląd raportów podsumowujących protokół (PSR) umożliwia UWCCC DSMC ocenę, czy badanie powinno być kontynuowane, kontynuowane z modyfikacjami, zawieszone czy zamknięte. Po dokonaniu przeglądu DSMC UWCCC powiadomi sponsora-badacza o swojej rekomendacji, a uprawnienia do kontynuowania, modyfikowania, zawieszania lub zamykania protokołu leżą w gestii odpowiedniego sponsora-badacza, głównego badacza, IRB, FDA lub innego organu regulacyjnego związane z protokołem.

W oparciu o poziom ryzyka tego badania, określony przez Komitet ds. Przeglądu i Monitorowania Protokołu UWCCC, raporty PSR muszą być składane do DSMC UWCCC przez ośrodek UWCCC co kwartał.

Strona UWCCC jest odpowiedzialna za zapewnienie, że uczestniczące strony wprowadzają w odpowiednim czasie dane wykorzystywane do wypełniania raportów PSR do instancji UWCCC OnCore. Dane te obejmują: informacje naliczane, poważne zdarzenia niepożądane (SAE), reakcję na leczenie, zdarzenia podlegające zgłoszeniu do IRB (np. nieprzestrzeganie zaleceń, nieprzewidziane problemy).

1. Przegląd raportów z audytu i/lub monitorowania UWCCC DSMC Raporty utworzone w wyniku działań audytu i/lub monitorowania we wszystkich lokalizacjach są przesyłane w czasie rzeczywistym przez ośrodek UWCCC do DSMC UWCCC. Zamiast raportów szczegółowych przesyłane są raporty podsumowujące dane i/lub zapytania. Po dokonaniu przeglądu tych raportów komisja może wystosować wniosek o podjęcie działań korygujących i/lub zapobiegawczych, zawieszenie protokołu lub audyt(y) uzasadniony(e).
2. Przegląd UWCCC DSMC dotyczący niezgodności, nieprzewidzianych problemów i innych zdarzeń podlegających zgłoszeniu IRB Strona UWCCC: Zgłoszenia niezgodności, nieprzewidzianych problemów i innych zdarzeń podlegających zgłoszeniu IRB są przesyłane do IRB prowadzącej badanie oraz do UWCCC DSMC za pośrednictwem e-mail na adres DSMC@carbone.wisc.edu, jednocześnie.
3. Przegląd poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) UWCCC DSMC w czasie rzeczywistym Przewodniczący UWCCC DSMC lub osoba przez niego wyznaczona dokonuje przeglądu wszystkich SAE występujących w badaniu, niezależnie od ośrodka, w celu ustalenia, czy wymagane jest natychmiastowe działanie.

Placówka UWCCC: Główny badacz (PI) lub osoba przez niego wyznaczona powiadamia, w stosownych przypadkach, następujące osoby/podmioty SAE:

• Inni badacze zaangażowani w badanie w UWCCC
• Dokumentacja IRB dotycząca badania przeprowadzonego w UWCCC, zgodnie z wymogami sprawozdawczymi IRB
• DSMC UWCCC
• Monitor medyczny: dr Saurabh Rajguru
• Sponsor (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole o E-mail: jerry@technogenesys.com

D. Zgłaszanie poważnych zdarzeń niepożądanych Poważne zdarzenia niepożądane wymagające zgłaszania w ciągu 24 godzin Strona UWCCC: Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane należy zgłaszać w ciągu 24 godzin do przewodniczącego DSMC UWCCC za pośrednictwem poczty elektronicznej na adres saenotify@uwcarbone.wisc.edu w ciągu jednego dnia roboczego. Raport szczegółowy OnCore SAE należy złożyć wraz z innymi materiałami raportującymi, jeśli to konieczne (formularz FDA Medwatch nr 3500, formularz routingu UWCCC, dokumentacja uzupełniająca pozbawiona cech identyfikacyjnych dostępna w momencie wstępnego raportowania).

E. Obowiązki sponsora w zakresie przeglądu SAE

Sponsor (tj. posiadacz TechnoGenesys IND) będzie pełnił obowiązki sponsora badania zgodnie z FDA 21 CFR 312.32. W tym charakterze sponsor przegląda wszystkie raporty dotyczące poważnych zdarzeń niepożądanych występujących w badaniu i dokonuje udokumentowanej oceny: 1) podejrzenia (tj. tego, czy istnieje uzasadnione prawdopodobieństwo, że lek spowodował zdarzenie niepożądane); oraz 2) nieoczekiwanie (zdarzenie nie jest wymienione w broszurze badacza lub nie jest wymienione ze względu na zaobserwowaną specyfikę lub dotkliwość) w kontekście tego badania. SAE z podejrzeniem związku przyczynowego z badanym lekiem i uznane za nieoczekiwane są zgłaszane przez sponsora lub osobę przez niego wyznaczoną w postaci raportów bezpieczeństwa IND następującym osobom w ciągu 15 dni kalendarzowych, chyba że poniżej wskazano inaczej:

• FDA
• Wszyscy badacze uczestniczący w badaniu oraz zewnętrzny sponsor globalny (jeśli dotyczy).
• Inne komisje nadzorcze (NIH OSP) Wszystkie śmiertelne lub zagrażające życiu SAE, które są nieoczekiwane i podejrzewa się związek przyczynowy z badanym lekiem, zostaną zgłoszone przez Sponsora (TechnoGenesys) lub osobę przez niego wyznaczoną następującej osobie w ciągu 7 dni kalendarzowych: dr Geraldowi Andriole ; E-mail: jerry@technogenesys.com