Új ACK1-inhibitor (R)-9b prosztatarákos betegeknél (PHAROS)
Első fázis a humán kísérletben az új ACK1-gátló (R)-9b biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérésére prosztatarákos betegeknél
CÍM: 1. fázis a humán kísérletben az új ACK1-inhibitor (R)-9bMS biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérésére prosztatarákos betegeknél (PHAROS)
A VIZSGÁLAT LEÍRÁSA: A prosztatarákban (PC) szenvedő betegek androgénmegvonásos terápiát (ADT) kapnak, de a rezisztens betegség jellemzően 2-3 éven belül kiújul, ezt kasztrációrezisztens prosztataráknak (CRPC) nevezik. Az androgénreceptor (AR) célzott terápiák, mint például az Enzalutamide (Enz) vagy az Abiraterone (Abi), az FDA által jóváhagyott terápiák CRPC-betegek számára. Azonban gyakorlatilag minden betegben rezisztencia alakul ki.
Egy nem receptor tirozin kináz, az ACK1 új epigenetikai módosítóként működik prosztata daganatokban, szabályozva az AR-t és annak splice variánsát, az AR-V7 expresszióját. Kifejlesztették az ACK1 kis molekulájú inhibitorok új osztályát, az (R)-9bMS-t, amely kiváló gyógyszerszerű tulajdonságokat mutatott. Az (R)-9bMS-sel végzett kezelés elnyomta az Abi- és Enz-rezisztens tumornövekedést egerekben. A prosztata daganatok elleni erőteljes immunaktiváció az ACK1 inhibitorral, (R)-9bMS-sel kezelt egerekben is megmutatkozott. Fontos, hogy az (R)-9bMS funkcionálisan újraindította a CRPC-betegek perifériás vér mononukleáris sejtjeit (PBMC), hogy robusztus immunválaszt hozzon létre a CRPC organoidok ellen. Összességében ezek az adatok azt mutatják, hogy az ACK1 inhibitor, az (R)-9bMS, egyedülálló rést tölt be, ahol nemcsak elnyomta az AR/AR-V7-et a daganatos környezetben, hanem aktiválta a gazdaszervezet immunrendszerét is a CSK-korlátozott LCK aktivitás leküzdésével. robusztus „kettős” daganatellenes válasz kialakításához.
CÉLKITŰZÉSEK: Elsődleges cél: Az (R)-9bMS biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése áttétes, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél.
Másodlagos célok: Az (R)-9bMS maximális tolerálható dózisának (MTD) és ajánlott fázis 2 dózisának (RP2D) meghatározása CRPC-ben szenvedő betegeknél. Az (R)-9bMS farmakokinetikájának (PK) meghatározása betegekben egyszeri és többszöri adagolást követően. Az (R)-9bMS-sel kezelt betegek klinikai kimenetelének és daganatellenes aktivitásának értékelése.
VÉGPONTOK: Elsődleges végpont: A dóziskorlátozó toxicitás és toxicitás, valamint a súlyos mellékhatások gyakorisága CTCAE v 5.0-nként.
Másodlagos végpontok:
- RP2D (ajánlott 2. fázisú adag)
- PK (farmakokinetika)
- PSA válaszok
- A válaszok időtartama
- ORR (objektív válaszarány)
- OS (teljes túlélés)
- PFS (progressziómentes túlélés)
- DSS (betegség-specifikus túlélés)
- Toxicitás és súlyos nemkívánatos események CTCAE v 5.0 VIZSGÁLATI POPULÁCIÓNként: Körülbelül 18-30 felnőtt beteget vesznek fel, akiknek szövettani vagy citológiai diagnózisa metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák.
FÁZIS: I. fázis
OLDALOK LEÍRÁSA: Ez a tanulmány nyitva áll a Wisconsini Egyetem Carbone Cancer Centerbe történő beiratkozás előtt
A VIZSGÁLATI INERVENCIÓ LEÍRÁSA: Az (R)-9bMS-t szájon át naponta kétszer kell bevenni a 12 ciklus befejezéséig, progresszió vagy intolerancia
A VIZSGÁLAT IDŐTARTAMA: 12 hónap a beiratkozáshoz + 12 hónapos kezelés + 12 hónapos követés + 12 hónap az adatelemzéshez = 48 hónap.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az ACK1/TNK2, egy nem receptor tirozin kináz hozzájárul a prosztatarák patofiziológiájához. Az aktivált ACK1 expresszió szignifikánsan korrelál a betegség progressziójának súlyosságával. Annak ellenére, hogy a patogén ACK1 aktiváció jelentős klinikai jelentősége van prosztatarákban [és tüdő- és emlőrákban], a mai napig egyetlen ACK1 inhibitort sem teszteltek klinikai vizsgálatokban. Az ACK1 inhibitor, (R)-9bMS, más néven (R)-9b, IC50-értéke 13 nM, elnyomja az AR/AR-V7 szintet és érzékenyíti az Enz-rezisztens CRPC-ket.
A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE: Ez az Ib fázisú, egyközpontú, nyílt elrendezésű PHAROS-vizsgálat, "Az 1. fázis a humán vizsgálatban az új ACK1-inhibitor (R)-9bMS biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérésére prosztatarákos betegeknél" meg fogja állapítani a biztonsági/ tolerálhatóság és javasolt fázis II adagolás (RP2D) (R)-9bMS esetén. Tekintettel az (R)-9bMS vegyület egyedi rákszuppresszív tulajdonságaira, biztonságosságát és tolerálhatóságát, valamint a javasolt 2. fázisú adagolást egy első emberben végzett vizsgálat során értékelik olyan CRPC-betegeken, akik már nem reagáltak Enz-re vagy Abi-ra. Felmérik a kezelés utáni PSA-szinteket és a radiográfiás válaszokat, ami előzetes értékelést ad a hatékonyságról; Az immunválaszokat értékelni fogják, ami feltáró immunmodulációt biztosít.
AZ ADAGOLÁS INDOKLÁSA: Az (R)-9bMS-t naponta kétszer szájon át kell beadni, az adagok között 12 órás időközzel.
Kutyáknál 25 mg/ttkg/nap a NOAEL dózis; figyelembe véve, hogy a kutya anyagcsere-sebessége hatszor magasabb, mint az embernél, várható, hogy a 4,16 mg/kg/nap dózis valószínűleg tolerálható lenne emberben. Így a kezdő adag 2,5 mg/kg/nap lesz, ami nemcsak a tolerálhatóságot és a biztonságosságot jelzi, hanem az (R)-9bMS hatékonyságának potenciális jelzését is. A dózis kiszámítása körülbelül 80 kg-os betegsúlyon és 1,3-as korrekciós tényezőn [(R)-9bMS mezilátsó- és víztartalma] alapul. Minden betegnek naponta kétszer egy 130 mg-os kapszulát kell beadni ("lapos" adagolás), az 1. szintű adag teljes napi adagja 260 mg.
Az I. fázisú kísérlet a Bayes-féle optimális intervallum (BOIN) elrendezést alkalmazza a dózisemeléshez/tartózkodáshoz/deeszkalációhoz. Az 1. dózisszint a kezdő adag 2,5 mg/ttkg/nap. Ha az első dóziscsökkentést igénylő dózisszintnél túlzott dóziskorlátozó toxicitást észlelnek, az (R)-9bMS dózist 1,25 mg/kg/nap-ra csökkentik. Ha nem figyelnek meg túlzott toxicitást, a dózis fokozatosan emelkedik a döntési szabályok szerint 12,5 mg/kg/nap, öt fázisban. A kísérletben legfeljebb 30 betegre számítanak.
AZ UTASÍTÁS ÉS A MEGTARTÁS STRATÉGIÁI Az UWCCC Orvosi Onkológiai Klinikáin áttétes, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő, korábban 2. generációs AR célzott terápiákkal kezelt alanyok felvételére kerül sor, akiknél a betegség progressziója megfelel a jogosultsági feltételeknek. Részletes magyarázatot adnak a vizsgálat kockázatairól és előnyeiről, és tájékozott beleegyezést kapnak. A nyomon követés az alábbiakban részletezett módon történik a biztonságosság szoros ellenőrzése és a mellékhatások bizonyítása érdekében.
KEZELÉSI TERV Kezelési terv: A kémia panel esetében a következő laborvizsgálatokat kell elvégezni: Albumin, ALP, amiláz, ALT, AST, bikarbonát, BUN, klorid, kreatinin, glükóz, kalcium, LDH, lipáz, magnézium, foszfor, kálium, nátrium , összbilirubin és összfehérje.
A hematológiai panel esetében a következő laboratóriumokat kell elvégezni: WBC-szám differenciálisan (neutrofilek, bazofilek, eozinofilek, limfociták, monociták), hematokrit, vérlemezkeszám, vörösvértestszám, hemoglobin A tünetek értékelése magában foglalja a káros hatások megfigyelésére és a toxicitás besorolására szolgáló rendszerek felülvizsgálatát. az NCI közös terminológiai kritériumai szerint a nemkívánatos eseményekre (5. v.). Szűrés (az 1. napot követő 28 napon belül végrehajtva, hacsak nincs másképp jelezve)
- Erősítse meg a potenciális alkalmasságot az anamnézis, a patológia, a diagnózis és a szérum PSA-szint alapján
- A mellkas, a has és a medence CT-vizsgálata; csontvizsgálat
- Írja alá a beleegyező űrlapot
- Fizikai vizsgálat, beleértve az életjeleket, a tünetek értékelését és az ECOG teljesítmény pontszámát
- 12 elvezetéses EKG
- Hematológiai és kémiai panelek és szérum tesztoszteron
- Szérum PSA
- 100 ml perifériás vér (zöld tetejű heparinizált csövek) kutatáshoz
- A metasztatikus hely biopsziája kutatás céljából (csak az MTD expanziós kohorszban kezelt betegeknél)
A KEZELÉS VÉGE (EOT)
- Fizikai vizsgálat, beleértve az életjeleket, a testsúlyt, a nemkívánatos események értékelését, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket és az ECOG teljesítmény pontszámát
- Vérvétel hematológiai és kémiai panelekhez, tesztoszteronhoz és PSA-hoz
- 12 elvezetéses EKG
- 100 ml perifériás vér (zöld tetejű heparinizált csövek) kutatáshoz
DÓZISEMELÉSI séma -1. szint 65 mg PO BID; összesen 130 mg naponta (1,25 mg/kg/nap) 1. szint (kezdő dózis) 130 mg PO BID; összesen 260 mg naponta (2,5 mg/kg/nap) 2. szint 260 mg PO BID; összesen 540 mg naponta (5 mg/kg/nap) 3. szint 390 mg PO BID; összesen 780 mg naponta (7,5 mg/kg/nap) 4. szint 520 mg PO BID; összesen 1040 mg naponta (10 mg/kg/nap) 5. szint 650 mg PO BID; összesen 1300 mg naponta (12,5 mg/kg/nap)
AZ MTD, DLT és DÓZELÖLÉSI KRITÉRIUMOK MEGHATÁROZÁSA A maximális tolerált dózis (MTD) az a dózisszint, amely közvetlenül azon dózisszint alatt van, amelynél egy (2-6 betegből álló) kohorsz két betege dóziskorlátozó toxicitást tapasztal az első ciklusban. . A dózisemelés az MTD eléréséig folytatódik.
Dóziskorlátozó toxicitások (DLT-k)
- A DLT-k bármely (R)-9bMS-hez kapcsolódó (TRAE) toxicitásként definiálhatók, amely ≥ 3. fokozatú, és az (R)-9bMS kezelést követő 28 napon belül jelentkezik (az adagolás első napjától kezdve), a következő figyelmeztetésekkel:
Bármilyen ≥ 3. fokozatú hematológiai toxicitás, KIVÉVE:
- 3. fokozatú neutropenia, amely 7 napig tart
- 3. fokozatú thrombocytopenia vérzés nélkül, vagy vérlemezke-transzfúziót igényel
Bármilyen ≥ 3. fokozatú nem hematológiai toxicitás, KIVÉVE:
- 3. fokozatú hányinger, hányás és/vagy hasmenés, amely 72 óránál rövidebb ideig tart
- 3. fokozatú fáradtság, amely 7 napig tart
- Minden nem hematológiai, 3. fokozatú klinikai laboratóriumi AE, amely tünetmentes és 72 órán belül visszatér ≤ 2. fokozatba * Tünetmentes 3. fokozatú elektrolit-rendellenességek, tünetmentes 3. fokozatú rendellenességek, amelyek a megfelelő helyettesítő terápia ellenére 72 óránál tovább fennállnak, DLT-nek minősülnek.
Ezenkívül a következő események DLT-nek minősülnek, ha az első ciklus során következnek be:
- Bármilyen 5-ös fokozatú toxicitás
- Bármilyen haláleset, amely nem egyértelműen az alapbetegségre vagy külső okokra vezethető vissza
- Minden olyan esemény, amely megfelel a Hy törvényi kritériumainak
- A 2. ciklus toxicitás miatti késése > 14 nappal
A TERÁPIA IDŐTARTAMA
A nemkívánatos események miatti kezelési késések hiányában a kezelés legfeljebb 1 évig folytatható, vagy amíg a következő kritériumok valamelyike teljesül:
- Dokumentált és igazolt betegség progressziója
- Halál
- Nemkívánatos esemény(ek), amelyek a vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy maradandó károsodást okozhatnak, vagy amelyek kizárják a vizsgálati gyógyszer folytatását
- A dózismódosítások szakaszban leírt speciális feltételek
- Ha az alany 6 héten belül nem gyógyul fel toxicitásából ≤ 2-es tolerálható fokozatra, a vizsgálati kezelést abba kell hagyni.
- Képtelenség tolerálni a vizsgálati kezelés protokollban meghatározott minimális dózisát
- Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban vizsgálati szer, vizsgálati orvostechnikai eszköz vagy egyéb beavatkozás alkalmazásával
- A beteg állapotában bekövetkező általános vagy specifikus változások a vizsgáló megítélése szerint a beteget nem tudják további kezelésben részesíteni.
- A vizsgálati protokollnak való súlyos be nem tartás
- A beteg visszavonja a beleegyezését
- Szabályozó ügynökségek kérelme a jegyzőkönyvben szereplő egyes témakörök vagy az összes tárgy megszüntetésére
A NYOMON KÖVETÉS IDŐTARTAMA A betegeket 12 hónap elteltével biztonsági utóellenőrző látogatáson vagy az egészségügyi dokumentáció áttekintésén kell részt venni a betegség és a túlélési állapot felmérése érdekében.
ADAT- ÉS BIZTONSÁGI FELÜGYELETI TERV
A biztonságot és a protokollnak való megfelelést felügyelő entitásoknak jelentést kell tenniük, az alábbiak szerint. A nemkívánatos események (AE) a következők:
- Egy már meglévő állapot súlyosbodása, gyakoriságának vagy intenzitásának váratlan növekedése, beleértve az időszakos vagy epizodikus állapotokat.
- A vizsgált állapot/javallat jelentős vagy váratlan súlyosbodása vagy súlyosbodása.
- Gyanított gyógyszerkölcsönhatás.
- Egyidejű betegség.
- Bármilyen klinikailag jelentős laboratóriumi eltérés.
Súlyos nemkívánatos események (SAE) minden olyan esemény, amely a következő kimeneteleket eredményezi:
- Tárgy halál
- Életveszélyes nemkívánatos esemény
- Fekvőbeteg-hospitálás vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítása
- Tartós vagy jelentős fogyatékosság/képtelenség
- Veleszületett rendellenesség vagy születési rendellenesség
Életveszélyes eseménynek minősül minden olyan nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati alanyt a reakcióból adódó közvetlen halálozási kockázatnak teszi ki.
- Egy másik fontos orvosi esemény
- Egy új rák
- Túladagolással jár.
SÚLYOSSÁG BESZÁMÍTÁSA/BESZÁMÍTÁSI SKÁLA: A nemkívánatos eseményeket szervrendszerek szerint osztályozzák, és súlyosságuk szerint osztályozzák a jelenlegi NIH V. közös terminológiai kritériumai szerint. 5. A meghatározott osztályzatok a következő általános irányelveket használják:
- 0 Nincs nemkívánatos esemény, vagy a normál határokon belül van
- 1 Enyhe nemkívánatos esemény
- 2 Mérsékelt nemkívánatos esemény
- 3 Súlyos nemkívánatos esemény
- 4 Életveszélyes vagy rokkantságot okozó nemkívánatos esemény
- 5 Halálos nemkívánatos esemény
Minden nemkívánatos eseményt fel kell jegyezni a kezelés megkezdésétől a vizsgálati kezelés utolsó dózisát követő 30 napig, valamint ezen 30 nap után bármikor, azon események esetében, amelyekről feltételezhető, hogy legalábbis valószínűleg összefüggenek a vizsgálati kezeléssel.
B. Betegség-orientált csoporttalálkozók UWCCC helyszíne: Ebben a tanulmányban az alanyok biztonságát felülvizsgálják a rendszeresen tervezett betegség-orientált csoport (DOT) értekezletein, ahol a következőket tárgyalják meg, ahol alkalmazható: a beiratkozott alanyok száma, az alany kezelései, a dózis visszatartása/módosítása, jelentős toxicitás , a kezelésre adott válasz és az alanyok általános állapota. Ezeket a megbeszéléseket a DOT ülés jegyzőkönyve dokumentálja.
C. Az UWCCC Adat- és Biztonsági Monitoring Bizottsága (DSMC) A tanulmány előrehaladásának áttekintése és felügyelete A Protokoll-összefoglaló jelentések (PSR-ek) felülvizsgálata lehetővé teszi az UWCCC DSMC számára, hogy felmérje, hogy a vizsgálatot folytatni kell-e, folytatni kell-e módosításokkal, fel kell-e függeszteni vagy be kell-e zárni. Felülvizsgálatukat követően az UWCCC DSMC értesíti a szponzor-vizsgálót ajánlásukról, és a protokoll folytatására, módosítására, felfüggesztésére vagy lezárására vonatkozó jogosultság a megfelelő szponzor-vizsgáló, vezető vizsgáló, IRB, FDA vagy más szabályozó hatóság felelőssége. protokollhoz kapcsolódik.
A tanulmánynak az UWCCC Protokoll Felülvizsgáló és Monitoring Bizottsága által meghatározott kockázati szintje alapján az UWCCC telephelyének negyedévente be kell nyújtania a PSR-eket az UWCCC DSMC-hez.
Az UWCCC webhely felelős azért, hogy a részt vevő helyek a PSR-ek feltöltéséhez használt adatokat időben bevigyék az OnCore UWCCC-példányába. Ezek az adatok a következőket foglalják magukban: felhalmozási információk, súlyos mellékhatások (SAE), kezelésre adott válasz, az IRB-nek jelentendő események (pl. meg nem felelés, nem várt problémák).
- UWCCC DSMC Az auditálási és/vagy felügyeleti jelentések áttekintése Az összes telephelyen végzett auditálási és/vagy felügyeleti tevékenység során készített jelentéseket az UWCCC oldala valós időben nyújtja be az UWCCC DSMC-nek. A részletes jelentések helyett összefoglaló adatok és/vagy lekérdezési jelentések kerülnek benyújtásra. E jelentések áttekintését követően a bizottság korrekciós és/vagy megelőző intézkedés(eke)t, jegyzőkönyv felfüggesztését vagy ok-okozati ellenőrzés(ek)et kérhet.
- Az UWCCC DSMC áttekintése a meg nem felelésről, a váratlan problémákról és az egyéb IRB jelentendő eseményekről UWCCC webhely: A meg nem felelésről, a váratlan problémákról és más IRB jelentendő eseményekről szóló jelentések benyújtásra kerülnek a vizsgálat IRB-jének és az UWCCC DSMC-nek a következőn keresztül. e-mail a DSMC@carbone.wisc.edu címre, egyidejűleg.
- Valós idejű UWCCC DSMC felülvizsgálata a súlyos nemkívánatos eseményekről (SAE) Az UWCCC DSMC elnöke vagy megbízottja felülvizsgálja a vizsgálatban előforduló összes SAE-t, függetlenül a helyszíntől, hogy eldöntse, szükség van-e azonnali intézkedésre.
UWCCC webhely: A vezető vizsgáló (PI) vagy a megbízott személy értesíti a következő személyeket/jogalanyokat a SAE-kről, ha alkalmazható:
- Más kutatók, akik részt vettek a tanulmányban az UWCCC-nél
- Az UWCCC-ben végzett tanulmány IRB rekordja, az IRB jelentési követelményei szerint
- UWCCC DSMC
- Orvosi monitor: Dr. Saurabh Rajguru
- Szponzor (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole vagy E-mail: jerry@technogenesys.com
D. Súlyos nemkívánatos események jelentése 24 órás jelentést igénylő súlyos nemkívánatos események UWCCC webhelye: Minden súlyos nemkívánatos eseményt 24 órán belül jelenteni kell az UWCCC DSMC elnökének a saenotify@uwcarbone.wisc.edu e-mail címen. egy munkanapon belül. Az OnCore SAE részletes jelentését szükség szerint más jelentési anyagokkal együtt kell benyújtani (FDA Medwatch Form #3500, UWCCC útválasztási űrlap, azonosítatlan alátámasztó dokumentáció, amely az első jelentés időpontjában elérhető).
E. A SAE felülvizsgálatának szponzori felelőssége
A szponzor (azaz a TechnoGenesys IND tulajdonosa) az FDA 21 CFR 312.32 szerint a vizsgálat szponzorának felelősségi körébe tartozik. Ebben a minőségében a megbízó áttekint minden, a vizsgálat során előforduló súlyos nemkívánatos eseményről szóló jelentést, és dokumentáltan megállapítja 1) a gyanút (vagyis, hogy van-e ésszerű esélye annak, hogy a gyógyszer okozta-e a nemkívánatos állapotot); és 2) váratlanság (az esemény nem szerepel a vizsgálói brosúrában, vagy nem a megfigyelt specifikusságban vagy súlyosságban szerepel) a jelen tanulmány összefüggésében. Ha az alábbiakban másként nem jelezzük, a szponzor vagy a megbízott IND Biztonsági Jelentésekként jelenti be a vizsgálati gyógyszerrel feltételezett ok-okozati összefüggést feltételező SAE-t a szponzor vagy a megbízott 15 naptári napon belül:
- FDA
- A vizsgálatban részt vevő összes vizsgáló és a külső globális szponzor (ha van ilyen).
- Egyéb felügyeleti bizottságok (NIH OSP) A szponzor (TechnoGenesys) vagy a megbízott minden váratlan halálos vagy életveszélyes SAE-t jelenteni fog a következő címen 7 naptári napon belül: Dr. Gerald Andriole ; E-mail: jerry@technogenesys.com
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Nupam Mahajan, PhD
- Telefonszám: 8135074903
- E-mail: nupam@technogenesys.com
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Gerald Andriole, MD
- E-mail: jerry@technogenesys.com
Tanulmányi helyek
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Egyesült Államok, 53792
- Toborzás
- University of Wisconsin Carbone Cancer Center (UWCCC) - Cancer Connect
-
Kapcsolatba lépni:
- UW Clinical Trial Navigation Team UW Clinical Trial Navigation Team
- Telefonszám: 800-622-8922
- E-mail: cancerconnect@uwcarbone.wisc.edu
-
Kutatásvezető:
- Douglas McNeel, MD
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Szövettanilag vagy citológiailag igazolt prosztatarák (mCRPC).
- Hagyományos képalkotó eljárással metasztatikus betegségre utaló bizonyítéknak kell lennie (pl. CT, MRI, technéciumos csontvizsgálat). Bármilyen típusú vagy elhelyezkedésű áttéttel rendelkezhet (csont, nyirokcsomó, zsigeri). RECIST 1.1 mérhető betegség nem szükséges; csak csontos áttétek lehetnek.
- Folyamatos androgéndeprivációs terápia (ADT) a vizsgálatba való beiratkozáskor (GnRHR agonista, például leuprolid, goserelin, triptorelin, buserelin, hisztrelin; GnRHR antagonisták, például degarelix vagy relugolix), vagy műtéti kasztráció a kórtörténetében.
- Bizonyítékkal kell rendelkeznie a kasztrált tesztoszteronszintre, ha a vizsgálat megkezdésekor a szérum tesztoszteron kiindulási szintje 50 ng/dl vagy kevesebb, és a kasztrált szintet fenn kell tartani a vizsgálat során.
- Progresszív kasztráció-rezisztens prosztatarák bizonyítéka, amely a PSA legalább 2 egymást követő emelkedéseként definiálható, legalább 1 hetes különbséggel, amikor az utolsó PSA ≥ 2 ng/ml, vagy radiográfiás progresszió bizonyítéka.
- A betegeknek legalább egy új hormonális szerrel (NHA) (pl. enzalutamid, abirateron, apalutamid, darolutamid stb.) a betegség előrehaladásának kell lennie; Az NHA-kezelés kasztrációérzékeny vagy kasztráció-rezisztens környezetben történhetett.
- Csontáttétek miatti korábbi palliatív sugárterápia (a beiratkozás előtt legalább 14 nappal be kell fejeződni) vagy bármilyen más sugárterápia (a felvétel előtt legalább 28 nappal kell befejeződni) megengedett. A lokalizált prosztatarák előzetes végleges sugárkezelése megengedett.
- Bármilyen korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból a kiindulási értékre vagy ≤ 1-es fokozatra való felépülés, kivéve, ha a mellékhatások klinikailag nem jelentősek és/vagy a szupportív kezelés során stabilak.
- Legalább 18 éves.
- ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
Normál csontvelő- és szervműködés az alábbiak szerint:
- Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm3 granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
- Fehérvérsejtszám ≥ 2000/mm3
- Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 transzfúzió nélkül
- Hemoglobin ≥ 9,0 g/DL
- Összes bilirubin ≤ 1,5 x IULN (Gilbert-kórban ≤ 3,0 x IULN)
- AST(SGOT), ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
- Szérum kreatinin ≤ 1,5 x IULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 45 ml/perc a Cockcroft-Gault szerint
- Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl
- A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) (csak akkor értékelték, ha a kreatinin kóros a fenti kritériumok szerint
- PT/INR vagy PTT < 1,5 x IULN (a PT/INR-t < 7 nappal a biopszia előtt kell levenni az MTD kohorszban kezelt betegeknél), kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül, és ezek a véralvadásgátlókra tervezett terápiás tartományon belül vannak.
- Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) ≤ 500 ms (EKG alapján).
- Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos tájékozott beleegyező dokumentumot (vagy a törvényesen felhatalmazott képviselőjét, ha van ilyen).
- Hajlandóság és képesség biopsziára a vizsgálat kutatási komponense céljából (MTD kohorszban kezelt betegek esetében)
- A heteroszexuálisan aktív férfibetegeknek (nőpartnereikkel együtt) a vizsgálatban való részvétel során és a vizsgálati kezelés utolsó napját követő 5 hónapon keresztül két elfogadható fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, beleértve az egyik barrier módszert is. Ha egy férfibeteg nőpartnere teherbe esik a terápia során vagy a vizsgálati kezelés utolsó napját követő 5 hónapon belül, a vizsgálatot végzőt értesíteni kell az eredmény követésének megkönnyítése érdekében.
Kizárási kritériumok:
- Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlót is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül.
- Kizárólag a prosztatarák kissejtes változata, vagy más prosztatarák szövettani vizsgálata, amely nem tartalmaz adenokarcinómát
- A tabletták lenyelésének képtelensége.
- Kortikoszteroidokkal (>10 mg napi prednizon-egyenérték) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett szisztémás kezelést igénylő állapot jelenléte a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 naptári napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok és a mellékvese-pótló szteroid adagok 10 mg-nál kisebb napi prednizon-egyenértékben megengedettek.
- Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első adagjának beadása idején vagy egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőr rák, vagy felületes hólyagrák. A PI-nek minden korábbi rosszindulatú daganatot meg kell vizsgálnia.
- Jelenleg bármely más vizsgáló ügynököt kap.
- Bármilyen anti-androgénreceptor ágens vagy abirateron (vagy hasonló CYP17,20 liáz inhibitor) 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
- Radium-223 vagy más radioligand/radiofarmakon alkalmazása a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 28 napon belül
- Bármilyen gyomor-bélrendszeri probléma, amely befolyásolja a felszívódást (pl. gastrectomia, bélreszekció stb.), a PI által meghatározottak szerint.
- Vérátömlesztés a szűrést követő 28 napon belül.
- A prosztatarák elleni potenciális daganatellenes hatással rendelkező hormonális szerek vagy kiegészítők alkalmazása a PI által meghatározottak szerint a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 28 napon belül.
- Csontmódosító szerek (pl. zolendronsav, denosumab stb.) nem kezdhetők el a vizsgálati gyógyszer megkezdése után; a korábban beindított szerek a vizsgálat alatt is folytathatók.
- Ismert agyi metasztázisokban vagy koponya epidurális betegségben szenvedő betegek, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészeti beavatkozást is), és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig stabilak a sugárterápia után vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt nagy műtét után (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük.
- Görcsrohamok vagy görcsrohamok anamnézisében.
- A vizsgálatban használt (R)-9bMS-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
Kontrollálatlan, jelentős interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:
Szív- és érrendszeri rendellenességek:
- Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
- Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 160 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.
Stroke (beleértve a tranziens ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény, vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt hat hónappal.
- Azok az alanyok, akiknél hat hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális PE vagy MVT diagnosztizáltak, megengedettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig antikoaguláns kezelésben részesültek.
Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, amelyek a PI által meghatározott perforáció vagy sipolyképződés magas kockázatával járnak:
- Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), diverticulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy vagy közös epeutak akut elzáródására, vagy gyomorkivezetési elzáródás.
- Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog az első adag beadása előtt hat hónappal.
Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását az első adag beadása előtt meg kell erősíteni.
- Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) az első adag beadását megelőző 12 héten belül.
- Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja.
- Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások.
Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.
- Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
- Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
- Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).
Aktív hepatitis B vagy C vagy aktív HIV az orvosi feljegyzések áttekintése szerint. A jól kontrollált HIV-fertőzésben vagy hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, illetve a hepatitis C miatti gyógyító kezelésben részesülő betegek szóba jöhetnek, ha megfelelnek minden egyéb kritériumnak, és a PI-vel folytatott megbeszélést követően a következő kritériumok alapján:
https://www.fda.gov/media/121319/download
- A szervallograft története.
- Nagy műtét (pl. GI műtét eltávolítása vagy agyi metasztázis biopsziája) a vizsgálati kezelés első adagja előtt nyolc héten belül. A nagy műtétből származó teljes sebgyógyulásnak egy hónappal az első adag beadása előtt, a kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) teljes sebgyógyulása legalább tíz nappal az első adag előtt történt (kivéve a kiindulási biopsziát, amelynek nem kellett történnie kevesebb, mint 6 nappal az első adag beadása előtt). Azok a betegek, akiknek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak korábbi műtétekből, nem vehetők igénybe.
- Bármilyen egyéb olyan orvosi beavatkozás vagy állapot, amely a PI vagy a kezelőorvos véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát vagy a vizsgálati követelmények betartását (beleértve a biopsziát), vagy megzavarhatja a vizsgálat eredményeit a kezelés időtartama alatt.
- Bármilyen ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavar, amely megzavarná a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
- A betegek nem vehetnek részt egyidejűleg más I., II. vagy III. fázisú vizsgálati kezelési vizsgálatokban, amelyekben aktívan részesülnek kezelésben (hosszú távú követésben való részvétel elfogadható).
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Dózisemelés: (R)-9bMS
A páciens az (R)-9bMS kijelölt adagját szájon át naponta kétszer veszi be legfeljebb 6 hónapig.
Minden ciklus 28 napos.
|
Az (R)-9bMS-t az 1. napon adják be a klinikán, két adagban 12 órás (+/- 30 perc) különbséggel, és a 2. napon, 12 órával (+/- 30 perc) a második napi 1. adag után.
A betegek az első 3 adagot egy éjszakán át fogadják.
A betegnek az első 3 adag bevétele előtt 1 órával és utána 1 órával éheznie kell.
Az (R)-9bMS-t egy pohár vízzel kell bevenni.
A betegek otthoni ellátást kapnak a C1D2 reggeli adag után.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: Bővítés: (R)-9bMS
A páciens (R)-9bMS-t naponta kétszer szájon át fog bevenni legfeljebb 6 hónapig.
Minden ciklus 28 napos.
A hozzárendelt dózist a vizsgálat Dózisemelés részében határozzák meg.
|
Az (R)-9bMS-t az 1. napon adják be a klinikán, két adagban 12 órás (+/- 30 perc) különbséggel, és a 2. napon, 12 órával (+/- 30 perc) a második napi 1. adag után.
A betegek az első 3 adagot egy éjszakán át fogadják.
A betegnek az első 3 adag bevétele előtt 1 órával és utána 1 órával éheznie kell.
Az (R)-9bMS-t egy pohár vízzel kell bevenni.
A betegek otthoni ellátást kapnak a C1D2 reggeli adag után.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A dóziskorlátozó toxicitások gyakorisága (csak a dózis növelése)
Időkeret: A kezelés 1. napjától a kezelés 28. napjáig
|
A dóziskorlátozó toxicitást a protokoll határozza meg.
|
A kezelés 1. napjától a kezelés 28. napjáig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Ajánlott 2. fázisú adag (RP2D) (csak a dózis növelése)
Időkeret: A kezelés 1. napjától a kezelés 28. napjáig
|
Az RP2D hagyományosan a legmagasabb biztonságos dózis vagy a maximális tolerálható dózis (MTD) szinonimája, amelyet az I. fázisú vizsgálatból származó összes rendelkezésre álló adat (beleértve a dóziskorlátozó toxicitási és farmakodinámiás adatok) átfogó áttekintése alapján határoztak meg, de alacsonyabb is lehet, mint az MTD. (PD)/farmakokinetikai (PK) vizsgálat és hatékonysági adatok).
|
A kezelés 1. napjától a kezelés 28. napjáig
|
|
Prosztata specifikus antigénre (PSA) reagáló betegek száma
Időkeret: A kiindulástól a kezelés végéig (legfeljebb 6 hónapig)
|
A PSA-választ a PSA-szint legalább 50%-os csökkenése határozza meg a kiindulási értékhez képest, kétszer, legalább 3 hét különbséggel mérve.
|
A kiindulástól a kezelés végéig (legfeljebb 6 hónapig)
|
|
Általános válaszadási arány (ORR)
Időkeret: A kiindulástól a kezelés végéig (12 hónapig)
|
Az ORR a RECIST 1.1 vagy a PCWG3 kritériumok szerint teljes választ (CR) és részleges választ (PR) elérő betegek aránya.
|
A kiindulástól a kezelés végéig (12 hónapig)
|
|
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: A kezelés kezdetétől a követés befejezéséig (24 hónapig)
|
A PFS az első kezelés időpontjától a progresszió vagy a halál vagy az utolsó utánkövetés időpontjáig terjed, attól függően, hogy melyik a korábbi.
|
A kezelés kezdetétől a követés befejezéséig (24 hónapig)
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Douglas McNeel, MD, PhD, University of Wisconsin, Madison
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Sawant M, Mahajan K, Renganathan A, Weimholt C, Luo J, Kukshal V, Jez JM, Jeon MS, Zhang B, Li T, Fang B, Luo Y, Lawrence NJ, Lawrence HR, Feng FY, Mahajan NP. Chronologically modified androgen receptor in recurrent castration-resistant prostate cancer and its therapeutic targeting. Sci Transl Med. 2022 Jun 15;14(649):eabg4132. doi: 10.1126/scitranslmed.abg4132. Epub 2022 Jun 15.
- Chouhan S, Sawant M, Weimholt C, Luo J, Sprung RW, Terrado M, Mueller DM, Earp HS, Mahajan NP. TNK2/ACK1-mediated phosphorylation of ATP5F1A (ATP synthase F1 subunit alpha) selectively augments survival of prostate cancer while engendering mitochondrial vulnerability. Autophagy. 2023 Mar;19(3):1000-1025. doi: 10.1080/15548627.2022.2103961. Epub 2022 Jul 27.
- Sridaran D, Chouhan S, Mahajan K, Renganathan A, Weimholt C, Bhagwat S, Reimers M, Kim EH, Thakur MK, Saeed MA, Pachynski RK, Seeliger MA, Miller WT, Feng FY, Mahajan NP. Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance. Nat Commun. 2022 Nov 14;13(1):6929. doi: 10.1038/s41467-022-34724-5.
- Mahajan NP, Coppola D, Kim J, Lawrence HR, Lawrence NJ, Mahajan K. Blockade of ACK1/TNK2 To Squelch the Survival of Prostate Cancer Stem-like Cells. Sci Rep. 2018 Jan 31;8(1):1954. doi: 10.1038/s41598-018-20172-z.
- Mahajan K, Malla P, Lawrence HR, Chen Z, Kumar-Sinha C, Malik R, Shukla S, Kim J, Coppola D, Lawrence NJ, Mahajan NP. ACK1/TNK2 Regulates Histone H4 Tyr88-phosphorylation and AR Gene Expression in Castration-Resistant Prostate Cancer. Cancer Cell. 2017 Jun 12;31(6):790-803.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2017.05.003.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- CA286443
- 1R01CA286443-01A1 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .