Nuevo inhibidor de ACK1 (R) -9b en pacientes con cáncer de próstata (PHAROS)

ACK1/TNK2, una tirosina quinasa no receptora, contribuye a la fisiopatología del cáncer de próstata. La expresión de ACK1 activada se correlaciona significativamente con la gravedad de la progresión de la enfermedad. A pesar de la considerable importancia clínica de la activación patógena de ACK1 en los cánceres de próstata [y de pulmón y de mama], hasta la fecha no se ha probado ningún inhibidor de ACK1 en ensayos clínicos. El inhibidor de ACK1, (R)-9bMS, también conocido como (R)-9b, con IC50 de 13 nM, suprime los niveles de AR/AR-V7 y sensibiliza las CRPC resistentes a Enz.

DISEÑO DEL ESTUDIO: Este ensayo abierto de un solo centro de fase Ib, el ensayo PHAROS, "Fase 1 primero en el ensayo en humanos para evaluar la seguridad y tolerabilidad del nuevo inhibidor ACK1 (R) -9bMS en pacientes con cáncer de próstata", establecerá la seguridad/ tolerabilidad y dosis recomendada de fase II (RP2D) para (R) -9bMS. Dadas las propiedades supresoras del cáncer únicas del compuesto (R)-9bMS, su seguridad y tolerabilidad y la dosis propuesta de Fase 2 se evaluarán en un primer ensayo en humanos en pacientes con CRPC que han dejado de responder a Enz o Abi. Se evaluarán los niveles de PSA posteriores al tratamiento y las respuestas radiográficas, lo que proporcionará una evaluación preliminar de la eficacia; Se evaluarán las respuestas inmunes, lo que proporcionará una evaluación exploratoria de la inmunomodulación.

JUSTIFICACIÓN DE DOSIS: (R)-9bMS se administrará por vía oral dos veces al día, con un intervalo de 12 horas entre dosis.

Se identificó que 25 mg/kg/día era la dosis NOAEL en perros; Considerando que la tasa de metabolismo canino es 6 veces mayor que la humana, se anticipa que una dosis de 4,16 mg/kg/día probablemente sería tolerable en humanos. Por lo tanto, la dosis inicial será de 2,5 mg/kg/día, lo que no solo indicará tolerabilidad y seguridad, sino que también proporcionará una posible indicación de la eficacia de (R)-9bMS. El cálculo de la dosis se basa en un peso del paciente de aproximadamente 80 kg y un factor de corrección [contenido de sal de mesilato y agua de (R)-9bMS] de 1,3. Se administrará una cápsula que contiene 130 mg dos veces al día a todos los pacientes (dosis "fija") para una dosis diaria total de 260 mg para la dosis de nivel 1.

El ensayo de fase I adopta un diseño de intervalo óptimo bayesiano (BOIN) para el aumento/estancia/disminución de la dosis. El nivel de dosis 1 es la dosis inicial de 2,5 mg/kg/día. Si se observan toxicidades excesivas que limitan la dosis en el primer nivel de dosis que requiere una reducción de la dosis, la dosis de (R)-9bMS se reducirá a 1,25 mg/kg/día. Si no se observan toxicidades excesivas, la dosis aumentará gradualmente siguiendo las reglas de decisión dictadas hasta 12,5 mg/kg/día en cinco fases. El ensayo espera un máximo de 30 pacientes.

ESTRATEGIAS DE RECLUTAMIENTO Y RETENCIÓN Sujetos atendidos en las clínicas de Oncología Médica de la UWCCC con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, previamente tratado con terapias dirigidas a AR de segunda generación, que tengan progresión de la enfermedad y que cumplan con los criterios de elegibilidad serán reclutados. Se proporcionará una explicación detallada de los riesgos y beneficios del estudio y se obtendrá el consentimiento informado. El seguimiento se realizará como se detalla a continuación para garantizar una estrecha vigilancia de la seguridad y para detectar efectos secundarios.

PLAN DE TRATAMIENTO Plan de Tratamiento: Para panel de química se realizarán los siguientes laboratorios: Albúmina, ALP, amilasa, ALT, AST, bicarbonato, BUN, cloruro, creatinina, glucosa, calcio, LDH, lipasa, magnesio, fósforo, potasio, sodio. , bilirrubina total y proteínas totales.

Para el panel de hematología, se realizarán los siguientes laboratorios: recuento de leucocitos con diferencial (neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfocitos, monocitos), hematocrito, recuento de plaquetas, recuento de glóbulos rojos, hemoglobina. La evaluación de los síntomas implica la revisión de los sistemas para el monitoreo de efectos adversos y la clasificación de toxicidad. según los Criterios de terminología común del NCI para eventos adversos (v. 5). Detección (realizada dentro de los 28 días posteriores al día 1, a menos que se indique lo contrario)

1. Confirmar la posible elegibilidad por antecedentes, patología, diagnóstico y niveles séricos de PSA.
2. Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis; gammagrafía ósea
3. Firmar formulario de consentimiento
4. Examen físico, incluidos signos vitales, evaluación de síntomas y puntuación de desempeño ECOG.
5. ECG de 12 derivaciones
6. Paneles de hematología y química y testosterona sérica.
7. PSA sérico
8. 100 ml de sangre periférica (tubos heparinizados con tapa verde) para investigación
9. Biopsia del sitio metastásico para investigación (solo para pacientes tratados en la cohorte de expansión MTD)

FIN DEL TRATAMIENTO (EOT)

1. Examen físico, incluidos signos vitales, peso, evaluación de eventos adversos, medicamentos concomitantes y puntuación de desempeño ECOG.
2. Extracción de sangre para paneles de hematología y química, testosterona y PSA.
3. ECG de 12 derivaciones
4. 100 ml de sangre periférica (tubos heparinizados con tapa verde) para investigación

ESQUEMA DE ESCALADO DE DOSIS Nivel -1 65 mg VO BID; total 130 mg al día (1,25 mg/kg/día) Nivel 1 (dosis inicial) 130 mg VO dos veces al día; total 260 mg al día (2,5 mg/kg/día) Nivel 2 260 mg VO BID; total 540 mg diarios (5 mg/kg/día) Nivel 3 390 mg VO BID; total 780 mg diarios (7,5 mg/kg/día) Nivel 4 520 mg VO BID; total 1.040 mg diarios (10 mg/kg/día) Nivel 5 650 mg VO BID; total 1.300 mg al día (12,5 mg/kg/día)

DEFINCIÓN DE MTD, DLT y CRITERIOS DE ESCALADA DE DOSIS La dosis máxima tolerada (MTD) se define como el nivel de dosis inmediatamente por debajo del nivel de dosis en el que dos pacientes de una cohorte (de 2 a 6 pacientes) experimentan toxicidad limitante de la dosis durante el primer ciclo. . Los aumentos de dosis continuarán hasta que se alcance la MTD.

Toxicidad limitante de dosis (DLT)

• Las DLT se definen como cualquier toxicidad relacionada con (R)-9bMS (TRAE) que sea ≥ Grado 3 y que ocurra dentro de los 28 días posteriores al tratamiento con (R)-9bMS (comenzando con el primer día de dosificación), con las siguientes advertencias:

• Cualquier toxicidad hematológica ≥ Grado 3 EXCEPTO:

  • Neutropenia de grado 3 que dura < 7 días
  • Trombocitopenia grado 3 sin sangrado ni necesidad de transfusión de plaquetas

• Cualquier toxicidad no hematológica ≥ Grado 3 EXCEPTO:

  • Náuseas, vómitos y/o diarrea de grado 3 que duran < 72 horas
  • Fatiga de grado 3 que dura < 7 días
  • Cualquier EA no hematológico de laboratorio clínico de Grado 3 que sea asintomático y regrese a ≤ Grado 2 dentro de las 72 horas * Anomalías electrolíticas de Grado 3 asintomáticas, anomalías sintomáticas de Grado 3 que persistan >72 horas a pesar de la terapia de reemplazo adecuada se considerarán DLT

• Además, se considerarán DLT los siguientes eventos si ocurren durante el primer ciclo:

  • Cualquier toxicidad de grado 5
  • Cualquier muerte que no se deba claramente a la enfermedad subyacente o a causas extrañas.
  • Cualquier evento que cumpla con los criterios de la ley de Hy.
  • Retraso en el ciclo 2 debido a toxicidad > 14 días

DURACIÓN DE LA TERAPIA

En ausencia de retrasos en el tratamiento debido a eventos adversos, el tratamiento puede continuar hasta por 1 año o hasta que se aplique uno de los siguientes criterios:

• Progresión de la enfermedad documentada y confirmada.
• Muerte
• Eventos adversos que, a juicio del investigador, pueden causar un daño grave o permanente o que descartan la continuación del fármaco del estudio.
• Condiciones específicas descritas en el apartado de modificaciones de dosis.
• Si el sujeto no se recupera de sus toxicidades a un grado tolerable ≤ 2 dentro de 6 semanas, se suspenderá el tratamiento del estudio.
• Incapacidad para tolerar la dosis mínima especificada en el protocolo del tratamiento del estudio.
• Participación en otro estudio clínico utilizando un agente en investigación, un dispositivo médico en investigación u otra intervención.
• Los cambios generales o específicos en la condición del paciente hacen que el paciente no pueda recibir tratamiento adicional a juicio del investigador.
• Incumplimiento grave del protocolo del estudio
• El paciente retira el consentimiento
• Solicitud de agencias reguladoras para la terminación de un sujeto individual o de todos los sujetos bajo el protocolo

DURACIÓN DEL SEGUIMIENTO Los pacientes tendrán una visita de seguimiento de seguridad o una revisión del historial médico a los 12 meses para evaluar la enfermedad y el estado de supervivencia.

PLAN DE SEGUIMIENTO DE DATOS Y SEGURIDAD

Las entidades que supervisan la seguridad y el cumplimiento del protocolo requieren informes, como se describe a continuación. Los eventos adversos (EA) incluyen los siguientes:

1. Una exacerbación o un aumento inesperado en la frecuencia o intensidad de una condición preexistente, incluidas las condiciones intermitentes o episódicas.
2. Empeoramiento o exacerbación significativo o inesperado de la condición/indicación bajo investigación.
3. Una sospecha de interacción farmacológica.
4. Una enfermedad intercurrente.
5. Cualquier anomalía de laboratorio clínicamente significativa.

Los eventos adversos graves (SAE) son cualquier evento que ocurra y resulte en cualquiera de los siguientes resultados:

1. Muerte del sujeto
2. Evento adverso potencialmente mortal
3. Hospitalización como paciente hospitalizado o prolongación de la hospitalización existente
4. Discapacidad/incapacidad persistente o significativa
5. Anomalía congénita o defecto de nacimiento

Un evento potencialmente mortal se define como cualquier evento adverso que coloca al sujeto, en opinión del investigador, en riesgo inmediato de muerte debido a la reacción.

• Es otro evento médico importante.
• es un nuevo cancer
• Está asociado con una sobredosis.

ESCALA DE CLASIFICACIÓN/CLASIFICACIÓN DE SEVERIDAD: Los eventos adversos se clasifican por sistema de órganos y se clasifican por gravedad de acuerdo con los Criterios de terminología común V. 5 de los NIH actuales. Los grados definidos utilizan las siguientes pautas generales:

• 0 Ningún evento adverso o dentro de los límites normales
• 1 evento adverso leve
• 2 Evento adverso moderado
• 3 evento adverso grave
• 4 Evento adverso potencialmente mortal o incapacitante
• 5 Evento adverso fatal

Todos los eventos adversos se registrarán desde el momento del inicio del tratamiento hasta 30 días después de la dosis final del tratamiento del estudio, así como en cualquier momento después de estos 30 días para los eventos que se cree que están al menos posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio.

B. Reuniones del equipo orientado a enfermedades Sitio UWCCC: este estudio se somete a una revisión de la seguridad de los sujetos en reuniones programadas regularmente del Equipo orientado a enfermedades (DOT) donde se analiza lo siguiente, según corresponda: número de sujetos inscritos, tratamientos administrados a los sujetos, retenciones/modificaciones de dosis, toxicidades significativas , respuesta al tratamiento y estado general de los sujetos. Estas discusiones están documentadas en las actas de la reunión del DOT.

C. Revisión y supervisión del progreso del estudio del Comité de Monitoreo de Seguridad y Datos (DSMC) del UWCCC La revisión de los Informes de Resumen de Protocolo (PSR) permite al DSMC del UWCCC evaluar si el estudio debe continuar, continuar con modificaciones, suspenderse o cerrarse. Después de su revisión, el DSMC del UWCCC notificará al patrocinador-investigador de su recomendación y la autoridad para continuar, modificar, suspender o cerrar el protocolo es responsabilidad del patrocinador-investigador correspondiente, el investigador principal, el IRB, la FDA u otra autoridad reguladora. asociado al protocolo.

Según el nivel de riesgo de este estudio, según lo determinado por el Comité de Monitoreo y Revisión del Protocolo del UWCCC, el sitio del UWCCC debe presentar los PSR al DSMC del UWCCC trimestralmente.

El sitio de UWCCC es responsable de garantizar que los sitios participantes ingresen los datos utilizados para completar los PSR de manera oportuna en la instancia de OnCore de UWCCC. Estos datos incluyen: información acumulada, eventos adversos graves (AAG), respuesta al tratamiento, eventos reportables al IRB (p. ej., incumplimiento, problemas imprevistos).

1. Revisión del DSMC del UWCCC de informes de auditoría y/o seguimiento Los informes creados a través de las actividades de auditoría y/o seguimiento en todos los sitios son enviados en tiempo real por el sitio del UWCCC al DSMC del UWCCC. Se envían datos resumidos y/o informes de consultas en lugar de informes detallados. Luego de la revisión de estos informes, el comité puede emitir una solicitud de acción(es) correctiva(s) y/o preventiva(s), suspensión del protocolo o auditoría(s) con causa justificada.
2. Revisión del DSMC del UWCCC sobre incumplimientos, problemas imprevistos y otros eventos notificables al IRB Sitio del UWCCC: Los informes de incumplimiento, problemas imprevistos y otros eventos reportables al IRB se envían al IRB registrado para el estudio y al DSMC del UWCCC, a través de un correo electrónico a DSMC@carbone.wisc.edu, simultáneamente.
3. Revisión en tiempo real del DSMC del UWCCC de eventos adversos graves (AAG) El presidente del DSMC del UWCCC, o su designado, revisa todos los AAG que ocurren en el estudio, independientemente del sitio, para determinar si se requiere una acción inmediata.

Sitio UWCCC: El Investigador Principal (PI), o su designado, notifica a las siguientes personas/entidades de SAE según corresponda:

• Otros investigadores involucrados con el estudio en la UWCCC
• IRB de registro para el estudio realizado en el UWCCC, según los requisitos de informes del IRB
• CMDSC UWCCC
• Monitor médico: Dr. Saurabh Rajguru
• Patrocinador (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole o Correo electrónico: jerry@technogenesys.com

D. Notificación de eventos adversos graves Eventos adversos graves que requieren informes las 24 horas Sitio de UWCCC: Todos los eventos adversos graves deben informarse dentro de las 24 horas al presidente del DSMC de UWCCC a través de un correo electrónico a saenotify@uwcarbone.wisc.edu dentro de un día hábil. El informe detallado de OnCore SAE debe presentarse junto con otros materiales del informe, según corresponda (formulario FDA Medwatch n.° 3500, formulario de ruta UWCCC, documentación de respaldo no identificada disponible en el momento del informe inicial).

E. Responsabilidades del patrocinador para la revisión del SAE

El patrocinador (es decir, el titular de IND de TechnoGenesys) tendrá las responsabilidades del patrocinador del estudio de acuerdo con FDA 21 CFR 312.32. En esta capacidad, el patrocinador revisa todos los informes de eventos adversos graves que ocurren en el estudio y toma una determinación documentada de 1) sospecha (es decir, si existe una posibilidad razonable de que el medicamento haya causado el EA); y 2) imprevisto (el evento no figura en el Folleto del investigador o no figura en la especificidad o gravedad que se ha observado) en el contexto de este estudio. Los EAG con sospecha de causalidad con el fármaco del estudio y que se consideran inesperados se informan como informes de seguridad del IND por el patrocinador o la persona designada a las siguientes personas dentro de los 15 días calendario, a menos que se indique lo contrario a continuación:

• FDA
• Todos los investigadores participantes en el estudio y el patrocinador global externo (si corresponde).
• Otros comités de supervisión (NIH OSP) Todos los EAG mortales o potencialmente mortales que sean inesperados y que tengan una posible relación causal con el fármaco del estudio serán informados por el patrocinador (TechnoGenesys), o su designado, a las siguientes personas en un plazo de 7 días calendario: Dr. Gerald Andriole ; Correo electrónico: jerry@technogenesys.com