Nový ACK1 inhibitor (R)-9b u pacientů s rakovinou prostaty (PHAROS)

ACK1/TNK2, nereceptorová tyrosinkináza přispívá k patofyziologii rakoviny prostaty. Aktivovaná exprese ACK1 významně koreluje se závažností progrese onemocnění. Navzdory značnému klinickému významu patogenní aktivace ACK1 u rakoviny prostaty [a plic a prsu] nebyl dosud v klinických studiích testován žádný inhibitor ACK1. ACK1 inhibitor, (R)-9bMS, také známý jako (R)-9b, s IC50 13 nM, potlačuje hladiny AR/AR-V7 a senzibilizuje CRPC rezistentní na Enz.

NÁVRH STUDIE: Tato otevřená otevřená jednocentrická fáze Ib Studie PHAROS, „První fáze lidské studie k posouzení bezpečnosti a snášenlivosti nového inhibitoru ACK1 (R)-9bMS u pacientů s rakovinou prostaty“, stanoví bezpečnost/ snášenlivost a doporučené dávkování fáze II (RP2D) pro (R)-9bMS. Vzhledem k jedinečným vlastnostem sloučeniny (R)-9bMS potlačující rakovinu, její bezpečnost a snášenlivost a navrhované dávkování fáze 2 budou hodnoceny v první studii u lidí u pacientů s CRPC, kteří přestali reagovat na Enz nebo Abi. Hodnotí se hladiny PSA po léčbě a radiografické odezvy, což poskytne předběžné posouzení účinnosti; budou vyhodnoceny imunitní odpovědi, což poskytne explorativní hodnocení imunomodulace.

ODŮVODNĚNÍ DÁVKY: (R)-9bMS bude podáván perorálně dvakrát denně s intervalem 12 hodin mezi dávkami.

25 mg/kg/den byla identifikována jako dávka NOAEL u psů; s ohledem na rychlost metabolismu u psů 6krát vyšší než u člověka se předpokládá, že dávka 4,16 mg/kg/den bude pravděpodobně u člověka tolerovatelná. Počáteční dávka tedy bude 2,5 mg/kg/den, což bude nejen indikovat snášenlivost a bezpečnost, ale také poskytne potenciální indikaci účinnosti (R)-9bMS. Výpočet dávky je založen na hmotnosti pacienta asi 80 kg a korekčním faktoru [obsah mesylátové soli a vody (R)-9bMS] 1,3. Jedna tobolka obsahující 130 mg bude podávána dvakrát denně všem pacientům ("ploché" dávkování) v celkové denní dávce 260 mg pro dávku 1. úrovně.

Studie fáze I využívá Bayesovský optimální interval (BOIN) pro eskalaci/setrvání/deeskalaci dávky. Úroveň dávky 1 je počáteční dávka 2,5 mg/kg/den. Pokud jsou pozorovány nadměrné toxicity omezující dávku při první hladině dávky vyžadující snížení dávky, dávka (R)-9bMS se sníží na 1,25 mg/kg/den. Pokud nejsou pozorovány žádné nadměrné toxicity, bude dávka postupně eskalovat podle rozhodovacích pravidel diktovaných na 12,5 mg/kg/den v pěti fázích. Studie očekává maximálně 30 pacientů.

STRATEGIE PRO NÁBOR A UDRŽOVÁNÍ Budou přijati jedinci pozorovaní na klinikách lékařské onkologie UWCCC s metastatickým, kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve léčeným cílenými terapiemi AR 2. generace, u kterých došlo k progresi onemocnění a kteří splňují kritéria způsobilosti. Bude poskytnuto podrobné vysvětlení rizik a přínosů studie a bude získán informovaný souhlas. Sledování bude provedeno, jak je podrobně popsáno níže, aby bylo zajištěno pečlivé sledování bezpečnosti a důkazy o vedlejších účincích.

LÉČEBNÝ PLÁN Plán léčby: Pro chemický panel budou provedeny následující laboratoře: Albumin, ALP, amyláza, ALT, AST, bikarbonát, BUN, chlorid, kreatinin, glukóza, vápník, LDH, lipáza, hořčík, fosfor, draslík, sodík celkový bilirubin a celkový protein.

Pro hematologický panel budou provedeny následující laboratoře: Počet bílých krvinek s diferenciálem (neutrofily, bazofily, eozinofily, lymfocyty, monocyty), hematokrit, počet krevních destiček, počet červených krvinek, hemoglobin Hodnocení symptomů zahrnuje kontrolu systémů pro monitorování nežádoucích účinků a klasifikaci toxicity podle Společných terminologických kritérií NCI pro nežádoucí účinky (v. 5). Screening (provádí se do 28 dnů ode dne 1, pokud není uvedeno jinak)

1. Potvrďte potenciální způsobilost pomocí historie, patologie, diagnózy a hladin PSA v séru
2. CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve; sken kostí
3. Podepište formulář souhlasu
4. Fyzikální vyšetření, včetně vitálních známek, hodnocení symptomů a výkonnostního skóre ECOG
5. 12svodové EKG
6. Hematologické a chemické panely a sérový testosteron
7. Sérum PSA
8. 100 ml periferní krve (heparinizované zkumavky se zeleným uzávěrem) pro výzkum
9. Biopsie metastatického místa pro výzkum (pouze u pacientů léčených v expanzní kohortě MTD)

KONEC LÉČBY (EOT)

1. Fyzikální vyšetření, včetně vitálních funkcí, hmotnosti, hodnocení nežádoucích účinků, souběžné medikace a skóre výkonnosti ECOG
2. Odběr krve pro hematologické a chemické panely, testosteron a PSA
3. 12svodové EKG
4. 100 ml periferní krve (heparinizované zkumavky se zeleným víkem) pro výzkum

SCHÉMA ESKALACE DÁVKY Úroveň -1 65 mg PO BID; celkem 130 mg denně (1,25 mg/kg/den) Úroveň 1 (počáteční dávka) 130 mg PO BID; celkem 260 mg denně (2,5 mg/kg/den) Úroveň 2 260 mg PO BID; celkem 540 mg denně (5 mg/kg/den) Úroveň 3 390 mg PO BID; celkem 780 mg denně (7,5 mg/kg/den) Úroveň 4 520 mg PO BID; celkem 1 040 mg denně (10 mg/kg/den) Úroveň 5 650 mg PO BID; celkem 1 300 mg denně (12,5 mg/kg/den)

DEFINICE MTD, DLT a KRITÉRIÍ ESKALACE DÁVKY Maximální tolerovaná dávka (MTD) je definována jako úroveň dávky bezprostředně pod úrovní dávky, při které dva pacienti z kohorty (2 až 6 pacientů) během prvního cyklu zaznamenají toxicitu omezující dávku . Eskalace dávky budou pokračovat, dokud nebude dosaženo MTD.

Toxicita omezující dávku (DLT)

• DLT jsou definovány jako jakákoli toxicita související s (R)-9bMS (TRAE), která je ≥ 3. stupně vyskytující se během 28 dnů po léčbě (R)-9bMS (počínaje prvním dnem podávání), s následujícími výhradami:

• Jakákoli hematologická toxicita ≥ 3. stupně KROMĚ:

  • Neutropenie 3. stupně trvající < 7 dní
  • Trombocytopenie 3. stupně bez krvácení nebo vyžadující transfuzi krevních destiček

• Jakákoli nehematologická toxicita ≥ 3. stupně KROMĚ:

  • Nevolnost, zvracení a/nebo průjem trvající < 72 hodin stupně 3
  • Únava 3. stupně trvající < 7 dní
  • Jakákoli nehematologická klinická laboratorní AE stupně 3, která je asymptomatická a vrátí se do ≤ 2. stupně do 72 hodin * Asymptomatické abnormality elektrolytů 3. stupně, symptomatické abnormality 3. stupně, které přetrvávají >72 hodin navzdory vhodné substituční léčbě, budou považovány za DLT

• Kromě toho budou následující události považovány za DLT, pokud k nim dojde během prvního cyklu:

  • Jakákoli toxicita 5. stupně
  • Jakákoli smrt, která není jednoznačně způsobena základním onemocněním nebo vnějšími příčinami
  • Jakákoli událost, která splňuje kritéria Hy zákona
  • Zpoždění v cyklu 2 kvůli toxicitě o > 14 dní

DÉLKA TERAPIE

Pokud nedojde k odložení léčby z důvodu nežádoucích účinků, může léčba pokračovat až 1 rok nebo dokud nebude platit jedno z následujících kritérií:

• Zdokumentovaná a potvrzená progrese onemocnění
• Smrt
• Nežádoucí účinky, které podle úsudku zkoušejícího mohou způsobit vážné nebo trvalé poškození nebo které vylučují pokračování ve studii léku
• Specifické podmínky popsané v části úpravy dávky
• Pokud se subjekt nezotaví ze své toxicity na tolerovatelný stupeň ≤ 2 do 6 týdnů, bude u subjektu studijní léčba přerušena
• Neschopnost tolerovat minimální protokolem stanovenou dávku studijní léčby
• Účast v jiné klinické studii s použitím zkoumané látky, zkušebního zdravotnického zařízení nebo jiného zásahu
• Obecné nebo specifické změny pacientova stavu podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovi další léčbu
• Závažné nedodržení protokolu studie
• Pacient odvolá souhlas
• Žádost regulačních agentur o ukončení činnosti jednotlivého subjektu nebo všech subjektů podle protokolu

TRVÁNÍ NÁSLEDUJÍCÍCH KONTROL U pacientů bude po 12 měsících provedena bezpečnostní následná návštěva nebo přezkoumání zdravotní dokumentace, aby bylo možné posoudit stav onemocnění a přežití.

PLÁN MONITOROVÁNÍ DAT A BEZPEČNOSTI

Subjekty zajišťující dohled nad bezpečností a dodržováním protokolu vyžadují podávání zpráv, jak je uvedeno níže. Nežádoucí účinky (AE) zahrnují následující:

1. Exacerbace nebo neočekávané zvýšení frekvence nebo intenzity již existujícího stavu, včetně intermitentních nebo epizodických stavů.
2. Významné nebo neočekávané zhoršení nebo exacerbace vyšetřovaného stavu/indikace.
3. Podezření na lékovou interakci.
4. Interkurentní onemocnění.
5. Jakákoli klinicky významná laboratorní abnormalita.

Závažné nežádoucí příhody (SAE) jsou jakékoli události, které se vyskytnou, které vedou k některému z následujících výsledků:

1. Smrt subjektu
2. Život ohrožující nežádoucí příhoda
3. Hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
4. Trvalé nebo významné postižení/neschopnost
5. Vrozená anomálie nebo vrozená vada

Život ohrožující událost je definována jako jakákoli nepříznivá událost, která podle zkoušejícího vystavuje subjekt bezprostřednímu riziku smrti na reakci.

• Je to další důležitá lékařská událost
• Je to nová rakovina
• Souvisí s předávkováním.

HODNOCENÍ ZÁVAŽNOSTI / STUPNICE KLASIFIKACE: Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle orgánového systému a odstupňovány podle závažnosti podle aktuálních společných terminologických kritérií NIH V. 5. Definované stupně používají následující obecná pravidla:

• 0 Žádné nežádoucí účinky nebo v normálních mezích
• 1 Mírná nežádoucí příhoda
• 2 Střední nežádoucí příhoda
• 3 Závažná nežádoucí příhoda
• 4 Život ohrožující nebo invalidizující nežádoucí příhoda
• 5 Smrtelná nežádoucí příhoda

Všechny nežádoucí příhody budou zaznamenávány od okamžiku zahájení léčby do 30 dnů po poslední dávce studované léčby, jakož i kdykoli po těchto 30 dnech pro příhody, o kterých se předpokládá, že alespoň možná souvisí se studovanou léčbou.

B. Setkání týmu zaměřeného na onemocnění Místo UWCCC: Tato studie prochází přezkumem bezpečnosti subjektu na pravidelně plánovaných setkáních týmu zaměřeného na onemocnění (DOT), kde se podle potřeby diskutuje o následujících tématech: počet zapsaných subjektů, podaná léčba subjektu, pozdržení/úpravy dávky, významné toxicity reakce na léčbu a celkový stav subjektů. Tyto diskuse jsou zdokumentovány v zápisu ze schůze DOT.

C. UWCCC Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) Kontrola průběhu studie a dohled Přezkoumání protokolových souhrnných zpráv (PSR) umožňuje UWCCC DSMC posoudit, zda by studie měla pokračovat, pokračovat v úpravách, být pozastavena nebo uzavřena. Po jejich přezkoumání uvědomí UWCCC DSMC sponzora-zkoušejícího o svém doporučení a pravomoc pro pokračování, úpravu, pozastavení nebo uzavření protokolu je v odpovědnosti příslušného sponzora-zkoušejícího, hlavního zkoušejícího, IRB, FDA nebo jiného regulačního orgánu. spojené s protokolem.

Na základě úrovně rizika této studie, jak je stanoveno Výborem pro kontrolu a monitorování protokolu UWCCC, musí lokalita UWCCC čtvrtletně předkládat PSR DSMC UWCCC.

Stránka UWCCC je odpovědná za zajištění toho, že zúčastněné stránky včas zadají data použitá k naplnění PSR do instance UWCCC OnCore. Mezi tato data patří: narůstající informace, závažné nežádoucí příhody (SAE), reakce na léčbu, události oznamované IRB (např. nedodržování, neočekávané problémy).

1. UWCCC DSMC Review of Auditing and Monitoring Reports Zprávy vytvořené prostřednictvím auditních a/nebo monitorovacích aktivit na všech pracovištích jsou předkládány v reálném čase webem UWCCC do UWCCC DSMC. Místo podrobných zpráv se předkládají souhrnná data a/nebo zprávy o dotazech. Po přezkoumání těchto zpráv může výbor vydat žádost o nápravná a/nebo preventivní opatření, pozastavení protokolu nebo audit (y) z důvodu.
2. Recenze UWCCC DSMC o nedodržení, neočekávaných problémech a dalších událostech podléhajících hlášení IRB Stránka UWCCC: Hlášení o nedodržování, neočekávaných problémech a dalších událostech podléhajících hlášení IRB se předkládají IRB záznamu pro studii a UWCCC DSMC prostřednictvím e-mail na DSMC@carbone.wisc.edu, zároveň.
3. Kontrola závažných nežádoucích příhod (SAE) UWCCC DSMC v reálném čase Předseda DSMC UWCCC nebo jeho zástupce přezkoumává všechny závažné nežádoucí účinky, které se ve studii vyskytují, bez ohledu na místo, aby určil, zda je nutná okamžitá akce.

Stránka UWCCC: Hlavní zkoušející (PI) nebo pověřená osoba informuje následující jednotlivce/subjekty o SAE podle potřeby:

• Další výzkumníci zapojení do studie na UWCCC
• IRB záznam pro studii provedenou v UWCCC, podle požadavků IRB na podávání zpráv
• UWCCC DSMC
• Lékařský monitor: Dr. Saurabh Rajguru
• Sponzor (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole o E-mail: jerry@technogenesys.com

D. Hlášení závažných nežádoucích příhod Závažné nežádoucí příhody vyžadující 24hodinové hlášení Stránky UWCCC: Všechny závažné nežádoucí příhody musí být hlášeny do 24 hodin předsedovi DSMC UWCCC prostřednictvím e-mailu na adresu saenotify@uwcarbone.wisc.edu během jednoho pracovního dne. Zpráva o podrobnostech SAE OnCore musí být předložena společně s dalšími materiály pro hlášení (Formulář FDA Medwatch č. 3500, směrovací formulář UWCCC, neidentifikovaná podpůrná dokumentace dostupná v době prvního hlášení).

E. Odpovědnost sponzora za přezkoumání SAE

Zadavatel (tj. držitel TechnoGenesys IND) bude mít povinnosti zadavatele studie v souladu s FDA 21 CFR 312.32. V této funkci zadavatel přezkoumá všechna hlášení o závažných nežádoucích příhodách vyskytujících se ve studii a provede zdokumentované stanovení 1) podezření (tj. zda existuje rozumná možnost, že lék způsobil AE); a 2) neočekávanost (událost není uvedena v brožuře pro zkoušejícího nebo není uvedena ve specifičnosti nebo závažnosti, která byla pozorována) v kontextu této studie. SAE s podezřením na příčinnou souvislost se studovaným lékem a považované za neočekávané jsou sponzorem nebo pověřenou osobou hlášeny jako zprávy o bezpečnosti IND následujícím osobám do 15 kalendářních dnů, pokud není níže uvedeno jinak:

• FDA
• Všichni zúčastnění zkoušející na studii a externí globální sponzor (pokud existuje).
• Jiné dozorčí komise (NIH OSP) Všechny smrtelné nebo život ohrožující SAE, které jsou neočekávané a mají podezření na příčinnou souvislost se studovaným lékem, budou sponzorem (TechnoGenesys) nebo zmocněncem oznámeny následujícímu do 7 kalendářních dnů: Dr. Gerald Andriole ; E-mail: jerry@technogenesys.com