Ny ACK1-hemmer (R)-9b hos pasienter med prostatakreft (PHAROS)

ACK1/TNK2, en ikke-reseptor tyrosinkinase, bidrar til prostatakreft patofysiologi. Aktivert ACK1-ekspresjon er signifikant korrelert med alvorlighetsgraden av sykdomsprogresjonen. Til tross for den betydelige kliniske betydningen av patogen ACK1-aktivering i prostata- og lunge- og brystkreft, har ingen ACK1-hemmere blitt testet i kliniske studier til dags dato. ACK1-hemmer, (R)-9bMS, også kjent som (R)-9b, med IC50 på 13 nM, undertrykker AR/AR-V7-nivåer og sensibiliserer Enz-resistente CRPC-er.

STUDIEDESIGN: Denne fase Ib enkeltsenter åpen-label PHAROS-studien, "Phase 1 First in Human Trial to Assess Safety and Tolerability of the Novel ACK1 Inhibitor (R)-9bMS in Patients with Prostate Cancer", vil etablere sikkerheten/ toleranse og anbefalt fase II-dosering (RP2D) for (R)-9bMS. Gitt de unike kreftundertrykkende egenskapene til (R)-9bMS-forbindelsen, vil dens sikkerhet og tolerabilitet og foreslåtte fase 2-dosering bli evaluert i en første-i-menneske-studie med CRPC-pasienter som har sluttet å svare på Enz eller Abi. PSA-nivåer og radiografiske responser etter behandling vil bli vurdert, noe som vil gi en foreløpig vurdering av effekten; immunresponser vil bli evaluert, noe som vil gi eksplorativ vurdering immunmodulering.

BEGRUNDELSE FOR DOSE: (R)-9bMS vil bli administrert oralt to ganger daglig, med et intervall på 12 timer mellom dosene.

25 mg/kg/dag ble identifisert som NOAEL-dosen hos hunder; tatt i betraktning hundens metabolismerate 6 ganger høyere enn hos mennesker, antas det at en dose på 4,16 mg/kg/dag sannsynligvis vil være tolerabel hos mennesker. Startdosen vil således være 2,5 mg/kg/dag, noe som ikke bare vil indikere tolerabilitet og sikkerhet, men også gi potensiell indikasjon på effekt av (R)-9bMS. Doseberegningen er basert på en pasientvekt på ca. 80 kg, og korreksjonsfaktor [mesylatsalt og vanninnhold av (R)-9bMS] på 1,3. En kapsel som inneholder 130 mg vil bli administrert to ganger daglig til alle pasienter ('flat' dosering) for en total daglig dose på 260 mg for nivå 1-dosen.

Fase I-studien tar i bruk et Bayesian optimalt intervall (BOIN) design for doseeskalering/opphold/deeskalering. Dosenivå 1 er startdosen på 2,5 mg/kg/dag. Hvis for høy dosebegrensende toksisitet observeres ved det første dosenivået som krever dosereduksjon, vil (R)-9bMS-dosen reduseres til 1,25 mg/kg/dag. Hvis ingen overdreven toksisitet observeres, vil dosen eskalere gradvis etter beslutningsreglene diktert til 12,5 mg/kg/dag i fem faser. Forsøket forventer maksimalt 30 pasienter.

STRATEGIER FOR REKRUTERING OG OPPBEVARING Personer som er sett på medisinske onkologiske klinikker i UWCCC med metastatisk, kastrasjonsresistent prostatakreft, tidligere behandlet med 2. generasjons AR-målrettede terapier, som har sykdomsprogresjon som oppfyller kvalifikasjonskriteriene, vil bli rekruttert. En detaljert forklaring av risikoene og fordelene ved studien vil bli gitt, og informert samtykke vil bli innhentet. Oppfølging vil bli utført som beskrevet nedenfor for å sikre nøye overvåking av sikkerheten og for bevis på bivirkninger.

BEHANDLINGSPLAN Behandlingsplan: For kjemipanelet vil følgende laboratorier bli utført: Albumin, ALP, amylase, ALT, AST, bikarbonat, BUN, klorid, kreatinin, glukose, kalsium, LDH, lipase, magnesium, fosfor, kalium, natrium , totalt bilirubin og totalt protein.

For hematologipanelet vil følgende laboratorier bli utført: WBC-telling m/differensial (nøytrofiler, basofiler, eosinofiler, lymfocytter, monocytter), hematokrit, blodplateantall, RBC-telling, hemoglobin Symptomervurdering involverer gjennomgang av systemer for bivirkningsovervåking og toksisitetsgradering i henhold til NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (v. 5). Screening (utføres innen 28 dager etter dag 1 med mindre annet er angitt)

1. Bekreft potensiell kvalifikasjon etter historie, patologi, diagnose og PSA-nivåer i serum
2. CT-skanning av bryst, mage og bekken; beinskanning
3. Signer samtykkeskjema
4. Fysisk undersøkelse, inkludert vitale tegn, symptomvurdering og ECOG-ytelsesscore
5. 12-avlednings EKG
6. Hematologi- og kjemipaneler og serumtestosteron
7. Serum PSA
8. 100 ml perifert blod (hepariniserte rør med grønn topp) for forskning
9. Biopsi av metastatisk sted for forskning (bare for pasienter behandlet i MTD ekspansjonskohort)

SLUTT PÅ BEHANDLING (EOT)

1. Fysisk undersøkelse, inkludert vitale tegn, vekt, vurdering av uønskede hendelser, samtidige medisiner og ECOG ytelsesscore
2. Blodprøver for hematologi- og kjemipaneler, testosteron og PSA
3. 12-avlednings EKG
4. 100 ml perifert blod (hepariniserte rør med grønn topp) for forskning

DOSESEKALERINGSKEMA Nivå -1 65 mg PO BID; totalt 130 mg daglig (1,25 mg/kg/dag) Nivå 1 (Startdose) 130 mg PO BID; totalt 260 mg daglig (2,5 mg/kg/dag) Nivå 2 260 mg PO BID; totalt 540 mg daglig (5 mg/kg/dag) Nivå 3 390 mg PO BID; totalt 780 mg daglig (7,5 mg/kg/dag) Nivå 4 520 mg PO BID; totalt 1040 mg daglig (10 mg/kg/dag) Nivå 5 650 mg PO BID; totalt 1300 mg daglig (12,5 mg/kg/dag)

DEFINASJON AV MTD-, DLT- og DOSESEKALERINGSKRITERIER Den maksimale tolererte dosen (MTD) er definert som dosenivået umiddelbart under dosenivået der to pasienter i en kohort (på 2 til 6 pasienter) opplever dosebegrensende toksisitet i løpet av den første syklusen. . Doseeskalering vil fortsette til MTD er nådd.

Dosebegrensende toksisiteter (DLT)

• DLT-er er definert som enhver (R)-9bMS-relatert (TRAE) toksisitet som er ≥ grad 3 som forekommer innen 28 dager etter (R)-9bMS-behandling (starter med første dag med dosering), med følgende forbehold:

• Alle ≥ grad 3 hematologiske toksisiteter UNNTATT:

  • Grad 3 nøytropeni som varer < 7 dager
  • Grad 3 trombocytopeni uten blødning eller som krever blodplatetransfusjon

• Alle ≥ Grad 3 ikke-hematologiske toksisiteter UNNTATT:

  • Grad 3 kvalme, oppkast og/eller diaré som varer < 72 timer
  • Grad 3 tretthet som varer < 7 dager
  • Enhver ikke-hematologisk grad 3 klinisk laboratorie-AE som er asymptomatisk og går tilbake til ≤ grad 2 innen 72 timer.

• I tillegg vil følgende hendelser betraktes som DLT-er hvis de oppstår i løpet av den første syklusen:

  • Enhver grad 5 toksisitet
  • Ethvert dødsfall som ikke er tydelig på grunn av den underliggende sykdommen eller fremmede årsaker
  • Enhver hendelse som oppfyller Hys lovkriterier
  • Forsinkelse i syklus 2 på grunn av toksisitet med > 14 dager

VARIGHET AV TERAPIEN

I fravær av behandlingsforsinkelser på grunn av uønskede hendelser, kan behandlingen fortsette i opptil 1 år eller til ett av følgende kriterier gjelder:

• Dokumentert og bekreftet sykdomsprogresjon
• Død
• Uønskede hendelser som etter etterforskerens vurdering kan forårsake alvorlig eller permanent skade eller som utelukker fortsettelse av studiemedikamentet
• Spesifikke forhold beskrevet i avsnittet om dosemodifikasjoner
• Hvis forsøkspersonen ikke kommer seg fra toksisiteten til tolerabel grad ≤ 2 innen 6 uker, vil forsøkspersonen få avsluttet studiebehandling
• Manglende evne til å tolerere den minste protokollspesifiserte dosen av studiebehandling
• Deltakelse i en annen klinisk studie ved bruk av et undersøkelsesmiddel, undersøkelsesmedisinsk utstyr eller annen intervensjon
• Generelle eller spesifikke endringer i pasientens tilstand gjør at pasienten ikke kan motta ytterligere behandling etter utrederens vurdering
• Alvorlig manglende overholdelse av studieprotokollen
• Pasienten trekker tilbake samtykket
• Forespørsel fra reguleringsorganer om oppsigelse av et enkelt fag eller alle fag under protokollen

VARIGHET AV OPPFØLGING Pasienter vil ha et sikkerhetsoppfølgingsbesøk eller gjennomgang av journal ved 12 måneder for å vurdere sykdom og overlevelsesstatus.

DATA- OG SIKKERHETSOVERVÅKNINGSPLAN

Enhetene som gir tilsyn med sikkerhet og overholdelse av protokollen krever rapportering, som skissert nedenfor. Bivirkninger (AE) inkluderer følgende:

1. En forverring eller en uventet økning i frekvens eller intensitet av en eksisterende tilstand, inkludert intermitterende eller episodiske tilstander.
2. Betydelig eller uventet forverring eller forverring av tilstanden/indikasjonen som undersøkes.
3. En mistenkt legemiddelinteraksjon.
4. En sammenfallende sykdom.
5. Enhver klinisk signifikant laboratorieavvik.

Alvorlige bivirkninger (SAE) er alle hendelser som oppstår som resulterer i noen av følgende utfall:

1. Subjektets død
2. Livstruende bivirkning
3. Innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse
4. Vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet
5. Medfødt anomali eller fødselsdefekt

En livstruende hendelse er definert som enhver uønsket hendelse som setter forsøkspersonen, etter etterforskerens syn, i umiddelbar risiko for å dø av reaksjonen.

• Er en annen viktig medisinsk hendelse
• Er en ny kreftsykdom
• Er assosiert med en overdose.

ALVARLIGHETSGRADERING/GRADERINGSKALA: Bivirkninger er klassifisert etter organsystem og gradert etter alvorlighetsgrad i henhold til gjeldende NIH Common Terminology Criteria V. 5. De definerte karakterene bruker følgende generelle retningslinjer:

• 0 Ingen uønsket hendelse eller innenfor normale grenser
• 1 Mild uønsket hendelse
• 2 Moderat uønsket hendelse
• 3 Alvorlig uønsket hendelse
• 4 Livstruende eller invalidiserende bivirkning
• 5 Dødelig uønsket hendelse

Alle uønskede hendelser vil bli registrert fra tidspunktet for behandlingsstart til 30 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen, samt ethvert tidspunkt etter disse 30 dagene for hendelser som antas å være minst mulig relatert til studiebehandlingen.

B. Sykdomsorienterte teammøter UWCCC-sted: Denne studien gjennomgår en gjennomgang av fagets sikkerhet ved regelmessige planlagte sykdomsorienterte teammøter (DOT) der følgende diskuteres som aktuelt: antall påmeldte forsøkspersoner, gitte behandlinger, dosehold/modifikasjoner, betydelig toksisitet , respons på behandling og forsøkspersonenes generelle status. Disse diskusjonene er dokumentert i DOT-møteprotokollen.

C. UWCCC Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) Studiefremdriftsgjennomgang og tilsyn Gjennomgangen av Protocol Summary Reports (PSRs) gjør det mulig for UWCCC DSMC å vurdere om studien skal fortsette, fortsette med endringer, suspenderes eller lukkes. Etter gjennomgangen deres vil UWCCC DSMC varsle sponsor-etterforskeren om deres anbefaling, og myndigheten for å fortsette, modifisere, suspendere eller lukke protokollen er ansvaret til den aktuelle sponsor-etterforskeren, hovedetterforskeren, IRB, FDA eller annen reguleringsmyndighet knyttet til protokollen.

Basert på risikonivået til denne studien, som bestemt av UWCCC Protocol Review and Monitoring Committee, må PSRs sendes til UWCCC DSMC av UWCCC-stedet på kvartalsbasis.

UWCCC-nettstedet er ansvarlig for å sikre at deltakende nettsteder legger inn data som brukes til å fylle ut PSR-ene i tide i UWCCC-forekomsten av OnCore. Disse dataene inkluderer: periodisert informasjon, alvorlige bivirkninger (SAE), respons på behandling, hendelser som skal rapporteres til IRB (f.eks. manglende overholdelse, uventede problemer).

1. UWCCC DSMC-gjennomgang av revisjons- og/eller overvåkingsrapporter Rapporter opprettet gjennom revisjons- og/eller overvåkingsaktivitetene på alle nettsteder sendes i sanntid av UWCCC-nettstedet til UWCCC DSMC. Sammendragsdata og/eller spørringsrapporter sendes i stedet for detaljerte rapporter. Etter gjennomgangen av disse rapportene, kan komiteen utstede en forespørsel om korrigerende og/eller forebyggende tiltak, protokollsuspensjon eller revisjon(er).
2. UWCCC DSMC-gjennomgang av ikke-overholdelse, uventede problemer og andre IRB-rapporterbare hendelser UWCCC-nettsted: Rapporter om manglende overholdelse, uventede problemer og andre IRB-rapporterbare hendelser sendes til IRB-registreringen for studien og til UWCCC DSMC, via en e-post til DSMC@carbone.wisc.edu, samtidig.
3. UWCCC DSMC-gjennomgang i sanntid av alvorlige uønskede hendelser (SAE) UWCCC DSMC-lederen, eller utpekt, gjennomgår alle SAE-er som forekommer på studien, uavhengig av stedet, for å avgjøre om umiddelbar handling er nødvendig.

UWCCC-nettsted: Hovedetterforskeren (PI), eller utpekt, varsler følgende individer/enheter av SAEer etter behov:

• Andre etterforskere involvert i studien ved UWCCC
• IRB av rekord for studien utført ved UWCCC, i henhold til IRBs rapporteringskrav
• UWCCC DSMC
• Medisinsk overvåker: Dr. Saurabh Rajguru
• Sponsor (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole o E-post: jerry@technogenesys.com

D. Rapportering av alvorlige uønskede hendelser Alvorlige uønskede hendelser som krever 24-timers rapportering UWCCC-nettsted: Alle alvorlige uønskede hendelser må rapporteres innen 24 timer til UWCCC DSMC-leder via en e-post til saenotify@uwcarbone.wisc.edu innen én virkedag. OnCore SAE-detaljrapporten må sendes inn sammen med annet rapportmateriale etter behov (FDA Medwatch-skjema #3500, UWCCC-rutingsskjema, avidentifisert støttedokumentasjon tilgjengelig på tidspunktet for første rapportering).

E. Sponsoransvar for SAE-gjennomgang

Sponsoren (dvs. TechnoGenesys IND-holder) vil ha ansvaret til studiesponsoren i samsvar med FDA 21 CFR 312.32. I denne egenskapen gjennomgår sponsoren alle rapporter om alvorlige uønskede hendelser som oppstår i studien og tar en dokumentert avgjørelse av 1) mistenkthet (dvs. om det er en rimelig mulighet for at stoffet forårsaket AE); og 2) uventethet (hendelsen er ikke oppført i etterforskerbrosjyren eller er ikke oppført etter spesifisiteten eller alvorlighetsgraden som er observert) i sammenheng med denne studien. SAE med mistenkt årsakssammenheng til å studere stoffet og anses som uventet, rapporteres som IND-sikkerhetsrapporter av sponsoren, eller utpekt, til følgende innen 15 kalenderdager med mindre annet er angitt nedenfor:

• FDA
• Alle deltakende etterforskere på studien, og den eksterne globale sponsoren (hvis aktuelt).
• Andre tilsynskomiteer (NIH OSP) Alle dødelige eller livstruende SAE som er uventede og har mistanke om årsakssammenheng til studiemedikamentet, vil bli rapportert av sponsoren (TechnoGenesys), eller utpekt, til følgende innen 7 kalenderdager: Dr. Gerald Andriole ; E-post: jerry@technogenesys.com