Neuartiger ACK1-Inhibitor (R)-9b bei Patienten mit Prostatakrebs (PHAROS)

ACK1/TNK2, eine Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, trägt zur Pathophysiologie von Prostatakrebs bei. Die aktivierte ACK1-Expression korreliert signifikant mit der Schwere des Krankheitsverlaufs. Trotz der erheblichen klinischen Bedeutung der pathogenen ACK1-Aktivierung bei Prostatakrebs (sowie Lungen- und Brustkrebs) wurde bisher kein ACK1-Inhibitor in klinischen Studien getestet. Der ACK1-Inhibitor (R)-9bMS, auch bekannt als (R)-9b, mit einem IC50-Wert von 13 nM unterdrückt die AR/AR-V7-Spiegel und sensibilisiert Enz-resistente CRPCs.

STUDIENDESIGN: Diese Single-Center-Open-Label-Studie der Phase Ib der PHAROS-Studie, „Phase 1 First in Human Trial to Assess Safety and Tolerability of the Novel ACK1 Inhibitor (R)-9bMS in Patients with Prostate Cancer“, wird die Sicherheit/ Verträglichkeit und empfohlene Phase-II-Dosierung (RP2D) für (R)-9bMS. Angesichts der einzigartigen krebsunterdrückenden Eigenschaften der (R)-9bMS-Verbindung werden ihre Sicherheit und Verträglichkeit sowie die vorgeschlagene Phase-2-Dosierung in einer ersten Studie am Menschen an CRPC-Patienten evaluiert, die nicht mehr auf Enz oder Abi ansprechen. Die PSA-Werte und radiologischen Reaktionen nach der Behandlung werden beurteilt, was eine vorläufige Beurteilung der Wirksamkeit ermöglichen wird; Immunantworten werden ausgewertet, was eine explorative Bewertung der Immunmodulation ermöglicht.

BEGRÜNDUNG DER DOSIERUNG: (R)-9bMS wird zweimal täglich oral verabreicht, mit einem Abstand von 12 Stunden zwischen den Dosen.

Als NOAEL-Dosis bei Hunden wurde 25 mg/kg/Tag ermittelt; Wenn man bedenkt, dass die Stoffwechselrate beim Hund sechsmal höher ist als beim Menschen, kann davon ausgegangen werden, dass eine Dosis von 4,16 mg/kg/Tag für den Menschen wahrscheinlich tolerierbar wäre. Daher beträgt die Anfangsdosis 2,5 mg/kg/Tag, was nicht nur auf Verträglichkeit und Sicherheit hinweist, sondern auch einen potenziellen Hinweis auf die Wirksamkeit von (R)-9bMS liefert. Die Dosisberechnung basiert auf einem Patientengewicht von etwa 80 kg und einem Korrekturfaktor [Mesylatsalz- und Wassergehalt von (R)-9bMS] von 1,3. Eine Kapsel mit 130 mg wird allen Patienten zweimal täglich verabreicht („flache“ Dosierung), was einer täglichen Gesamtdosis von 260 mg für die Dosis der Stufe 1 entspricht.

Die Phase-I-Studie verwendet ein Bayesianisches Optimalintervall-Design (BOIN) für Dosiserhöhung/-verbleib/-deeskalation. Dosisstufe 1 ist die Anfangsdosis von 2,5 mg/kg/Tag. Wenn bei der ersten Dosisstufe, die eine Dosisreduktion erfordert, übermäßige dosislimitierende Toxizitäten beobachtet werden, wird die (R)-9bMS-Dosis auf 1,25 mg/kg/Tag reduziert. Wenn keine übermäßigen Toxizitäten beobachtet werden, wird die Dosis schrittweise entsprechend den Entscheidungsregeln auf 12,5 mg/kg/Tag in fünf Phasen erhöht. Für die Studie werden maximal 30 Patienten erwartet.

STRATEGIEN FÜR DIE REKRUTIERUNG UND REHALTUNG Es werden Probanden rekrutiert, die in den Kliniken für medizinische Onkologie des UWCCC mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs behandelt werden, zuvor mit gezielten AR-Therapien der 2. Generation behandelt wurden, deren Krankheitsprogression die Zulassungskriterien erfüllt. Es wird eine ausführliche Erläuterung der Risiken und Vorteile der Studie gegeben und eine Einverständniserklärung eingeholt. Die Nachuntersuchung wird wie unten beschrieben durchgeführt, um eine genaue Überwachung der Sicherheit zu gewährleisten und Hinweise auf Nebenwirkungen zu finden.

BEHANDLUNGSPLAN Behandlungsplan: Für das Chemie-Panel werden die folgenden Labore durchgeführt: Albumin, ALP, Amylase, ALT, AST, Bicarbonat, BUN, Chlorid, Kreatinin, Glucose, Kalzium, LDH, Lipase, Magnesium, Phosphor, Kalium, Natrium , Gesamtbilirubin und Gesamtprotein.

Für das Hämatologie-Panel werden die folgenden Labore durchgeführt: Leukozytenzahl mit Differential (Neutrophile, Basophile, Eosinophile, Lymphozyten, Monozyten), Hämatokrit, Thrombozytenzahl, Erythrozytenzahl, Hämoglobin. Die Bewertung der Symptome umfasst die Überprüfung von Systemen zur Überwachung unerwünschter Wirkungen und zur Einstufung der Toxizität gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (V. 5). Screening (wird innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 durchgeführt, sofern nicht anders angegeben)

1. Bestätigen Sie die potenzielle Eignung anhand von Anamnese, Pathologie, Diagnose und Serum-PSA-Werten
2. CT-Scan von Brust, Bauch und Becken; Knochenscan
3. Einverständniserklärung unterschreiben
4. Körperliche Untersuchung, einschließlich Vitalfunktionen, Symptombeurteilung und ECOG-Leistungsbewertung
5. 12-Kanal-EKG
6. Hämatologie- und Chemie-Panels und Serumtestosteron
7. Serum-PSA
8. 100 ml peripheres Blut (heparinisierte Röhrchen mit grünem Deckel) für Forschungszwecke
9. Biopsie der Metastasenstelle zu Forschungszwecken (nur für Patienten, die in der MTD-Erweiterungskohorte behandelt werden)

ENDE DER BEHANDLUNG (EOT)

1. Körperliche Untersuchung, einschließlich Vitalfunktionen, Gewicht, Beurteilung unerwünschter Ereignisse, Begleitmedikation und ECOG-Leistungsbewertung
2. Blutabnahme für Hämatologie- und Chemie-Panels, Testosteron und PSA
3. 12-Kanal-EKG
4. 100 ml peripheres Blut (heparinisierte Röhrchen mit grünem Deckel) für Forschungszwecke

DOSISESKALATIONSSCHEMA Stufe -1 65 mg p.o. 2-mal täglich; insgesamt 130 mg täglich (1,25 mg/kg/Tag) Stufe 1 (Anfangsdosis) 130 mg p.o. 2-mal täglich; insgesamt 260 mg täglich (2,5 mg/kg/Tag) Stufe 2 260 mg p.o. 2-mal täglich; insgesamt 540 mg täglich (5 mg/kg/Tag) Stufe 3 390 mg PO BID; insgesamt 780 mg täglich (7,5 mg/kg/Tag) Stufe 4 520 mg PO BID; insgesamt 1.040 mg täglich (10 mg/kg/Tag) Stufe 5 650 mg PO BID; insgesamt 1.300 mg täglich (12,5 mg/kg/Tag)

DEFINITION DER MTD-, DLT- und DOSESKALATIONSKRITERIEN Die maximal tolerierte Dosis (MTD) ist definiert als die Dosisstufe unmittelbar unterhalb der Dosisstufe, bei der bei zwei Patienten einer Kohorte (von 2 bis 6 Patienten) während des ersten Zyklus eine dosislimitierende Toxizität auftritt . Die Dosissteigerungen werden fortgesetzt, bis die MTD erreicht ist.

Dosislimitierende Toxizitäten (DLTs)

• DLTs sind definiert als alle (R)-9bMS-bedingten (TRAE) Toxizitäten ≥ Grad 3, die innerhalb von 28 Tagen nach der (R)-9bMS-Behandlung (beginnend mit dem ersten Tag der Dosierung) auftreten, mit den folgenden Einschränkungen:

• Alle hämatologischen Toxizitäten ≥ Grad 3, AUSSER:

  • Neutropenie Grad 3 mit einer Dauer von < 7 Tagen
  • Thrombozytopenie 3. Grades ohne Blutung oder Notwendigkeit einer Thrombozytentransfusion

• Alle nicht-hämatologischen Toxizitäten ≥ Grad 3, AUSSER:

  • Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall Grad 3 mit einer Dauer von < 72 Stunden
  • Müdigkeit Grad 3, die < 7 Tage anhält
  • Jedes nicht-hämatologische klinische Labor-UE vom Grad 3, das asymptomatisch ist und innerhalb von 72 Stunden auf ≤ Grad 2 zurückkehrt * Asymptomatische Elektrolytanomalien vom Grad 3 und symptomatische Anomalien vom Grad 3, die trotz angemessener Ersatztherapie länger als 72 Stunden bestehen bleiben, werden als DLT betrachtet

• Darüber hinaus gelten die folgenden Ereignisse als DLTs, wenn sie im ersten Zyklus auftreten:

  • Jede Toxizität des Grades 5
  • Jeder Tod, der nicht eindeutig auf die Grunderkrankung oder fremde Ursachen zurückzuführen ist
  • Jedes Ereignis, das die Kriterien des Hy-Gesetzes erfüllt
  • Verzögerung in Zyklus 2 aufgrund von Toxizität um > 14 Tage

DAUER DER THERAPIE

Sofern es nicht zu Behandlungsverzögerungen aufgrund unerwünschter Ereignisse kommt, kann die Behandlung bis zu einem Jahr oder bis eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Dokumentierter und bestätigter Krankheitsverlauf
• Tod
• Unerwünschte Ereignisse, die nach Einschätzung des Prüfers schwere oder dauerhafte Schäden verursachen können oder die eine Fortsetzung der Studienmedikation ausschließen
• Spezifische Bedingungen werden im Abschnitt „Dosisänderungen“ beschrieben
• Wenn sich der Proband innerhalb von 6 Wochen nicht von seinen Toxizitäten auf einen erträglichen Grad ≤ 2 erholt, wird die Studienbehandlung des Probanden abgebrochen
• Unfähigkeit, die im Protokoll festgelegte Mindestdosis der Studienbehandlung zu tolerieren
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat, einem Prüfpräparat oder einer anderen Intervention
• Allgemeine oder spezifische Veränderungen im Zustand des Patienten führen dazu, dass der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes keine weitere Behandlung erhalten kann
• Schwerwiegende Nichteinhaltung des Studienprotokolls
• Der Patient widerruft seine Einwilligung
• Antrag der Aufsichtsbehörden auf Kündigung eines einzelnen Subjekts oder aller Subjekte im Rahmen des Protokolls

DAUER DER FOLLOW-UP-Patienten erhalten nach 12 Monaten einen Sicherheits-Nachuntersuchungsbesuch oder eine Überprüfung der Krankenakte, um den Krankheits- und Überlebensstatus zu beurteilen.

DATEN- UND SICHERHEITSÜBERWACHUNGSPLAN

Die Stellen, die die Sicherheit und die Einhaltung des Protokolls überwachen, müssen wie unten beschrieben Bericht erstatten. Zu den unerwünschten Ereignissen (AE) gehören die folgenden:

1. Eine Verschlimmerung oder ein unerwarteter Anstieg der Häufigkeit oder Intensität einer bereits bestehenden Erkrankung, einschließlich intermittierender oder episodischer Erkrankungen.
2. Signifikante oder unerwartete Verschlechterung oder Verschlimmerung des untersuchten Zustands/der untersuchten Indikation.
3. Eine vermutete Wechselwirkung mit anderen Medikamenten.
4. Eine interkurrente Krankheit.
5. Jede klinisch signifikante Laboranomalie.

Als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) gelten alle Ereignisse, die zu einem der folgenden Ergebnisse führen:

1. Thema Tod
2. Lebensbedrohliches unerwünschtes Ereignis
3. Stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes
4. Anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit
5. Angeborene Anomalie oder Geburtsfehler

Als lebensbedrohliches Ereignis wird jedes unerwünschte Ereignis definiert, das den Patienten nach Ansicht des Untersuchers dem unmittelbaren Risiko des Todes durch die Reaktion aussetzt.

• Ist ein weiteres wichtiges medizinisches Ereignis
• Ist ein neuer Krebs
• Ist mit einer Überdosierung verbunden.

SCHWERWERTBEWERTUNG/BEWERTUNGSSKALA: Unerwünschte Ereignisse werden nach Organsystem klassifiziert und nach Schweregrad gemäß den aktuellen NIH Common Terminology Criteria V. 5 eingestuft. Die definierten Noten basieren auf den folgenden allgemeinen Richtlinien:

• 0 Kein unerwünschtes Ereignis oder innerhalb normaler Grenzen
• 1 Leichtes unerwünschtes Ereignis
• 2 Mäßiges unerwünschtes Ereignis
• 3 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
• 4 Lebensbedrohliches oder behinderndes unerwünschtes Ereignis
• 5 Tödliches unerwünschtes Ereignis

Alle unerwünschten Ereignisse werden vom Zeitpunkt des Behandlungsbeginns bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung sowie jederzeit nach diesen 30 Tagen für Ereignisse aufgezeichnet, von denen angenommen wird, dass sie zumindest möglicherweise mit der Studienbehandlung zusammenhängen.

B. Sitzungen des krankheitsorientierten Teams UWCCC-Standort: Diese Studie wird in regelmäßigen Sitzungen des krankheitsorientierten Teams (DOT) auf die Sicherheit der Probanden überprüft, wobei gegebenenfalls Folgendes besprochen wird: Anzahl der eingeschriebenen Probanden, verabreichte Probandenbehandlungen, Dosisanpassungen/-änderungen, erhebliche Toxizitäten , Reaktion auf die Behandlung und Gesamtzustand der Probanden. Diese Diskussionen werden im DOT-Sitzungsprotokoll dokumentiert.

C. UWCCC Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) Überprüfung und Überwachung des Studienfortschritts Die Überprüfung der Protokollzusammenfassungsberichte (PSRs) ermöglicht es dem UWCCC DSMC zu beurteilen, ob die Studie fortgesetzt, mit Änderungen fortgesetzt, ausgesetzt oder geschlossen werden sollte. Nach ihrer Prüfung benachrichtigt das UWCCC DSMC den Sponsor-Prüfer über seine Empfehlung und die Befugnis zur Fortsetzung, Änderung, Aussetzung oder Schließung des Protokolls liegt in der Verantwortung des jeweiligen Sponsor-Prüfers, Hauptprüfers, IRB, FDA oder einer anderen Regulierungsbehörde mit dem Protokoll verbunden.

Basierend auf dem vom UWCCC Protocol Review and Monitoring Committee ermittelten Risikoniveau dieser Studie müssen PSRs vierteljährlich vom UWCCC-Standort an das UWCCC DSMC übermittelt werden.

Die UWCCC-Site ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass die teilnehmenden Sites die zum Auffüllen der PSRs verwendeten Daten rechtzeitig in die UWCCC-Instanz von OnCore eingeben. Zu diesen Daten gehören: Rückstellungsinformationen, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), Ansprechen auf die Behandlung, dem IRB meldepflichtige Ereignisse (z. B. Nichteinhaltung, unerwartete Probleme).

1. Überprüfung der Prüfungs- und/oder Überwachungsberichte durch das UWCCC DSMC. Berichte, die durch die Prüfungs- und/oder Überwachungsaktivitäten an allen Standorten erstellt wurden, werden vom UWCCC-Standort in Echtzeit an das UWCCC DSMC übermittelt. Anstelle detaillierter Berichte werden zusammenfassende Daten und/oder Abfrageberichte übermittelt. Nach der Prüfung dieser Berichte kann der Ausschuss einen Antrag auf Korrektur- und/oder Präventivmaßnahmen, eine Aussetzung des Protokolls oder eine Prüfung aus wichtigem Grund stellen.
2. UWCCC DSMC-Überprüfung von Nichteinhaltung, unerwarteten Problemen und anderen IRB-meldepflichtigen Ereignissen UWCCC-Website: Berichte über Nichteinhaltung, unerwartete Probleme und andere IRB-meldepflichtige Ereignisse werden an das für die Studie zuständige IRB und an das UWCCC DSMC über übermittelt eine E-Mail an DSMC@carbone.wisc.edu, gleichzeitig.
3. UWCCC DSMC-Überprüfung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) in Echtzeit. Der Vorsitzende des UWCCC DSMC oder sein Beauftragter überprüft alle im Rahmen der Studie auftretenden SAEs, unabhängig vom Standort, um festzustellen, ob sofortige Maßnahmen erforderlich sind.

UWCCC-Standort: Der Principal Investigator (PI) oder Beauftragte benachrichtigt gegebenenfalls die folgenden Personen/Organisationen über SAEs:

• Andere an der Studie beteiligte Forscher am UWCCC
• IRB-Datenträger für die am UWCCC durchgeführte Studie gemäß den Berichtsanforderungen des IRB
• UWCCC DSMC
• Medizinischer Monitor: Dr. Saurabh Rajguru
• Sponsor (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole o E-Mail: jerry@technogenesys.com

D. Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die rund um die Uhr gemeldet werden müssen UWCCC-Website: Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse müssen innerhalb von 24 Stunden dem DSMC-Vorsitzenden des UWCCC per E-Mail an saenotify@uwcarbone.wisc.edu gemeldet werden innerhalb eines Werktages. Der OnCore SAE-Detailbericht muss gegebenenfalls zusammen mit anderen Berichtsmaterialien eingereicht werden (FDA Medwatch-Formular Nr. 3500, UWCCC-Routing-Formular, anonymisierte Begleitdokumentation, die zum Zeitpunkt der Erstmeldung verfügbar war).

E. Verantwortlichkeiten des Sponsors für die SAE-Überprüfung

Der Sponsor (d. h. TechnoGenesys IND-Inhaber) trägt die Verantwortung des Studiensponsors gemäß FDA 21 CFR 312.32. In dieser Funktion überprüft der Sponsor alle Berichte über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die im Rahmen der Studie aufgetreten sind, und trifft eine dokumentierte Feststellung zu 1) dem Verdacht (d. h. ob eine begründete Möglichkeit besteht, dass das Medikament die UE verursacht hat); und 2) Unerwartetheit (das Ereignis ist nicht in der Prüferbroschüre aufgeführt oder wird nicht in der beobachteten Spezifität oder Schwere aufgeführt) im Kontext dieser Studie. SAE, bei denen ein Zusammenhang mit dem Studienmedikament vermutet wird und die als unerwartet gelten, werden vom Sponsor oder Beauftragten innerhalb von 15 Kalendertagen als IND-Sicherheitsberichte an folgende Stellen gemeldet, sofern im Folgenden nichts anderes angegeben ist:

• FDA
• Alle an der Studie teilnehmenden Forscher und der externe globale Sponsor (falls zutreffend).
• Andere Aufsichtsausschüsse (NIH OSP) Alle tödlichen oder lebensbedrohlichen SUE, die unerwartet auftreten und bei denen ein Zusammenhang mit dem Studienmedikament vermutet wird, werden vom Sponsor (TechnoGenesys) oder einem Beauftragten innerhalb von 7 Kalendertagen an folgende Person gemeldet: Dr. Gerald Andriole ; E-Mail: jerry@technogenesys.com