Nuovo inibitore ACK1 (R)-9b in pazienti con cancro alla prostata (PHAROS)

ACK1/TNK2, una tirosina chinasi non recettoriale, contribuisce alla fisiopatologia del cancro alla prostata. L'espressione attivata di ACK1 è significativamente correlata alla gravità della progressione della malattia. Nonostante il notevole significato clinico dell’attivazione patogena di ACK1 nei tumori della prostata [e del polmone e della mammella], fino ad oggi nessun inibitore di ACK1 è stato testato negli studi clinici. L'inibitore ACK1, (R)-9bMS, noto anche come (R)-9b, con IC50 di 13 nM, sopprime i livelli di AR/AR-V7 e sensibilizza i CRPC resistenti a Enz.

DISEGNO DELLO STUDIO: Questo studio di fase Ib, monocentrico, in aperto, PHAROS, "Phase 1 First in Human Trial to Assess Safety and Tolerability of the Novel ACK1 Inhibitor (R)-9bMS in Patients with Prostate Cancer", stabilirà la sicurezza/ tollerabilità e dosaggio raccomandato di fase II (RP2D) per (R)-9bMS. Date le proprietà uniche di soppressione del cancro del composto (R)-9bMS, la sua sicurezza e tollerabilità e il dosaggio proposto di Fase 2 saranno valutati in un primo studio sull’uomo condotto su pazienti con CRPC che hanno smesso di rispondere a Enz o Abi. Verranno valutati i livelli di PSA post-trattamento e le risposte radiografiche, che forniranno una valutazione preliminare dell'efficacia; Verranno valutate le risposte immunitarie, che forniranno una valutazione esplorativa dell'immunomodulazione.

GIUSTIFICAZIONE PER LA DOSE: (R)-9bMS sarà somministrato per via orale due volte al giorno, con un intervallo di 12 ore tra le dosi.

È stato identificato che la dose NOAEL nei cani è di 25 mg/kg/giorno; considerando il tasso di metabolismo del cane 6 volte superiore a quello dell'uomo, si prevede che una dose di 4,16 mg/kg/giorno sarebbe probabilmente tollerabile nell'uomo. Pertanto, la dose iniziale sarà di 2,5 mg/kg/giorno, il che non solo indicherà la tollerabilità e la sicurezza, ma fornirà anche una potenziale indicazione dell’efficacia di (R)-9bMS. Il calcolo della dose si basa su un peso del paziente di circa 80 kg e su un fattore di correzione [contenuto di sale mesilato e acqua di (R)-9bMS] di 1,3. Una capsula contenente 130 mg verrà somministrata due volte al giorno a tutti i pazienti (dosaggio “piatto”) per una dose giornaliera totale di 260 mg per la dose di livello 1.

Lo studio di fase I adotta un disegno dell’intervallo ottimale bayesiano (BOIN) per l’aumento/sospensione/riduzione della dose. Il livello di dose 1 è la dose iniziale di 2,5 mg/kg/giorno. Se si osservano tossicità dose-limitanti eccessive al primo livello di dose che richiede una riduzione della dose, la dose di (R)-9bMS sarà ridotta a 1,25 mg/kg/giorno. Se non si osservano tossicità eccessive, la dose aumenterà gradualmente seguendo le regole decisionali dettate fino a 12,5 mg/kg/giorno in cinque fasi. Lo studio prevede un massimo di 30 pazienti.

STRATEGIE DI RECLUTAMENTO E RITENZIONE Verranno reclutati soggetti visitati nelle cliniche di oncologia medica dell'UWCCC con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, precedentemente trattati con terapie mirate AR di 2a generazione, che presentano progressione della malattia e che soddisfano i criteri di ammissibilità. Verrà fornita una spiegazione dettagliata dei rischi e dei benefici dello studio e verrà ottenuto il consenso informato. Il follow-up verrà eseguito come descritto di seguito per garantire un attento monitoraggio della sicurezza e per l'evidenza di effetti collaterali.

PIANO DI TRATTAMENTO Piano di trattamento: Per il pannello chimico, verranno eseguiti i seguenti esami: albumina, ALP, amilasi, ALT, AST, bicarbonato, BUN, cloruro, creatinina, glucosio, calcio, LDH, lipasi, magnesio, fosforo, potassio, sodio , bilirubina totale e proteine ​​totali.

Per il pannello ematologico, verranno eseguiti i seguenti esami: conta leucocitaria con differenziale (neutrofili, basofili, eosinofili, linfociti, monociti), ematocrito, conta piastrinica, conta eritrocitaria, emoglobina La valutazione dei sintomi prevede la revisione dei sistemi per il monitoraggio degli effetti avversi e la classificazione della tossicità secondo i criteri terminologici comuni dell'NCI per gli eventi avversi (v. 5). Screening (eseguito entro 28 giorni dal giorno 1, salvo diversa indicazione)

1. Confermare la potenziale idoneità in base all'anamnesi, alla patologia, alla diagnosi e ai livelli sierici di PSA
2. TAC del torace, dell'addome e del bacino; scansione ossea
3. Firmare il modulo di consenso
4. Esame obiettivo, inclusi segni vitali, valutazione dei sintomi e punteggio delle prestazioni ECOG
5. ECG a 12 derivazioni
6. Pannelli ematologici e chimici e testosterone sierico
7. PSA sierico
8. 100 ml di sangue periferico (provette eparinizzate con tappo verde) per la ricerca
9. Biopsia del sito metastatico per la ricerca (solo per i pazienti trattati nella coorte di espansione MTD)

FINE DEL TRATTAMENTO (EOT)

1. Esame obiettivo, inclusi segni vitali, peso, valutazione degli eventi avversi, farmaci concomitanti e punteggio di prestazione ECOG
2. Prelievo di sangue per pannelli ematologici e chimici, testosterone e PSA
3. ECG a 12 derivazioni
4. 100 ml di sangue periferico (provette eparinizzate con tappo verde) per la ricerca

SCHEMA DI AUMENTO DELLA DOSE Livello -1 65 mg PO BID; totale 130 mg al giorno (1,25 mg/kg/giorno) Livello 1 (dose iniziale) 130 mg PO BID; totale 260 mg al giorno (2,5 mg/kg/giorno) Livello 2 260 mg PO BID; totale 540 mg al giorno (5 mg/kg/giorno) Livello 3 390 mg PO BID; totale 780 mg al giorno (7,5 mg/kg/giorno) Livello 4 520 mg PO BID; totale 1.040 mg al giorno (10 mg/kg/giorno) Livello 5 650 mg PO BID; totale 1.300 mg al giorno (12,5 mg/kg/giorno)

DEFINIZIONE DI MTD, DLT e CRITERI DI ESCALAMENTO DELLA DOSE La dose massima tollerata (MTD) è definita come il livello di dose immediatamente inferiore al livello di dose al quale due pazienti di una coorte (da 2 a 6 pazienti) sperimentano una tossicità dose-limitante durante il primo ciclo . L’incremento della dose proseguirà fino al raggiungimento della MTD.

Tossicità dose-limitanti (DLT)

• Per DLT si intende qualsiasi tossicità correlata a (R)-9bMS (TRAE) di grado ≥ 3 che si verifica entro i 28 giorni successivi al trattamento con (R)-9bMS (a partire dal primo giorno di somministrazione), con le seguenti avvertenze:

• Qualsiasi tossicità ematologica di grado ≥ 3 TRANNE:

  • Neutropenia di grado 3 della durata < 7 giorni
  • Trombocitopenia di grado 3 senza sanguinamento o necessità di trasfusione di piastrine

• Qualsiasi tossicità non ematologica di grado ≥ 3 TRANNE:

  • Nausea, vomito e/o diarrea di grado 3 della durata < 72 ore
  • Affaticamento di grado 3 della durata < 7 giorni
  • Qualsiasi evento avverso clinico di laboratorio di Grado 3 non ematologico che sia asintomatico e ritorni a ≤ Grado 2 entro 72 ore * Anomalie elettrolitiche asintomatiche di Grado 3, anomalie sintomatiche di Grado 3 che persistono >72 ore nonostante un'appropriata terapia sostitutiva saranno considerate DLT

• Inoltre, i seguenti eventi saranno considerati DLT se si verificano durante il primo ciclo:

  • Qualsiasi tossicità di grado 5
  • Qualsiasi morte non chiaramente dovuta alla malattia di base o a cause estranee
  • Qualsiasi evento che soddisfi i criteri della legge di Hy
  • Ritardo nel Ciclo 2 a causa della tossicità di > 14 giorni

DURATA DELLA TERAPIA

In assenza di ritardi nel trattamento dovuti a eventi avversi, il trattamento può continuare fino a 1 anno o finché non si applica uno dei seguenti criteri:

• Progressione della malattia documentata e confermata
• Morte
• Evento(i) avverso(i) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare danni gravi o permanenti o che escludono la continuazione del farmaco in studio
• Condizioni specifiche descritte nella sezione sulle modifiche della dose
• Se il soggetto non si riprende dalla tossicità fino al grado tollerabile ≤ 2 entro 6 settimane, il trattamento in studio verrà interrotto.
• Incapacità di tollerare la dose minima del trattamento in studio specificata dal protocollo
• Partecipazione a un altro studio clinico che utilizza un agente sperimentale, un dispositivo medico sperimentale o altro intervento
• Cambiamenti generali o specifici nelle condizioni del paziente rendono il paziente non in grado di ricevere ulteriori trattamenti a giudizio dello sperimentatore
• Grave non conformità al protocollo dello studio
• Il paziente ritira il consenso
• Richiesta da parte delle agenzie di regolamentazione per la cessazione di un singolo soggetto o di tutti i soggetti soggetti al protocollo

DURATA DEL FOLLOW-UP I pazienti verranno sottoposti a una visita di follow-up di sicurezza o a una revisione della cartella clinica a 12 mesi per valutare la malattia e lo stato di sopravvivenza.

PIANO DI MONITORAGGIO DATI E SICUREZZA

I soggetti che vigilano sulla sicurezza e sul rispetto del protocollo necessitano di reporting, come di seguito delineato. Gli eventi avversi (EA) includono quanto segue:

1. Una esacerbazione o un aumento inaspettato della frequenza o dell'intensità di una condizione preesistente, comprese le condizioni intermittenti o episodiche.
2. Peggioramento o esacerbazione significativa o inaspettata della condizione/indicazione oggetto di indagine.
3. Una sospetta interazione farmacologica.
4. Una malattia intercorrente.
5. Qualsiasi anomalia di laboratorio clinicamente significativa.

Gli eventi avversi gravi (SAE) sono tutti gli eventi che si verificano che provocano uno dei seguenti risultati:

1. Morte del soggetto
2. Evento avverso pericoloso per la vita
3. Ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero esistente
4. Disabilità/incapacità persistente o significativa
5. Anomalia congenita o difetto congenito

Un evento pericoloso per la vita è definito come qualsiasi evento avverso che pone il soggetto, dal punto di vista dello sperimentatore, a rischio immediato di morte a causa della reazione.

• È un altro importante evento medico
• È un nuovo cancro
• È associato a un sovradosaggio.

VALUTAZIONE DELLA GRAVITÀ/SCALA DI GRADAZIONE: gli eventi avversi sono classificati per sistema d'organo e classificati in base alla gravità secondo gli attuali criteri terminologici comuni V. 5 dell'NIH. I voti definiti utilizzano le seguenti linee guida generali:

• 0 Nessun evento avverso o entro i limiti normali
• 1 Evento avverso lieve
• 2 Evento avverso moderato
• 3 Evento avverso grave
• 4 Evento avverso pericoloso per la vita o invalidante
• 5 Evento avverso fatale

Tutti gli eventi avversi verranno registrati dal momento dell'inizio del trattamento fino a 30 giorni dopo la dose finale del trattamento in studio, nonché in qualsiasi momento successivo a questi 30 giorni per gli eventi che si ritiene siano almeno possibilmente correlati al trattamento in studio.

B. Riunioni del Disease Oriented Team Sito dell'UWCCC: questo studio viene sottoposto a revisione della sicurezza dei soggetti durante riunioni regolarmente programmate del Disease Oriented Team (DOT) in cui vengono discussi quanto segue, a seconda dei casi: numero di soggetti arruolati, trattamenti somministrati ai soggetti, mantenimento/modifiche della dose, tossicità significative , risposta al trattamento e stato generale dei soggetti. Queste discussioni sono documentate nei verbali della riunione del DOT.

C. Comitato per il monitoraggio dei dati e della sicurezza dell'UWCCC (DSMC) Revisione e supervisione dell'avanzamento dello studio La revisione dei rapporti di sintesi del protocollo (PSR) consente al DSMC dell'UWCCC di valutare se lo studio debba continuare, continuare con modifiche, essere sospeso o chiuso. A seguito della revisione, il DSMC dell'UWCCC notificherà allo sperimentatore-sponsor la propria raccomandazione e l'autorità per continuare, modificare, sospendere o chiudere il protocollo è responsabilità dello sperimentatore-sponsor, del ricercatore principale, dell'IRB, della FDA o di altra autorità regolatoria applicabile. associati al protocollo.

In base al livello di rischio di questo studio, come determinato dal Comitato di revisione e monitoraggio del protocollo UWCCC, i PSR devono essere presentati al DSMC dell'UWCCC dal sito UWCCC su base trimestrale.

Il sito UWCCC è responsabile di garantire che i siti partecipanti inseriscano tempestivamente i dati utilizzati per popolare i PSR nell'istanza UWCCC di OnCore. Questi dati includono: informazioni sull'accumulo, eventi avversi gravi (SAE), risposta al trattamento, eventi segnalabili all'IRB (ad esempio, non conformità, problemi imprevisti).

1. UWCCC DSMC Revisione dei rapporti di audit e/o monitoraggio I rapporti creati attraverso le attività di audit e/o monitoraggio in tutti i siti vengono inviati in tempo reale dal sito UWCCC all'UWCCC DSMC. I dati di riepilogo e/o i rapporti sulle query vengono inviati al posto dei rapporti dettagliati. A seguito dell'esame di tali rapporti, il comitato può emettere una richiesta di azioni correttive e/o preventive, sospensione del protocollo o audit per causa.
2. Revisione DSMC dell'UWCCC di non conformità, problemi imprevisti e altri eventi segnalabili dall'IRB Sito UWCCC: le segnalazioni di non conformità, problemi imprevisti e altri eventi segnalabili dall'IRB vengono inviate all'IRB registrato per lo studio e al DSMC dell'UWCCC, tramite un'e-mail a DSMC@carbone.wisc.edu, contemporaneamente.
3. Revisione DSMC dell'UWCCC in tempo reale degli eventi avversi gravi (SAE) Il presidente DSMC dell'UWCCC, o il suo designato, esamina tutti gli eventi avversi gravi che si verificano nello studio, indipendentemente dal sito, per determinare se è necessaria un'azione immediata.

Sito UWCCC: il ricercatore principale (PI), o designato, notifica i seguenti individui/entità dei SAE, a seconda dei casi:

• Altri ricercatori coinvolti nello studio presso l'UWCCC
• Registrazione IRB per lo studio condotto presso l'UWCCC, secondo i requisiti di reporting dell'IRB
• UWCCC DSMC
• Monitor medico: Dr. Saurabh Rajguru
• Sponsor (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole o Email: jerry@technogenesys.com

D. Segnalazione di eventi avversi gravi Eventi avversi gravi che richiedono una segnalazione entro 24 ore Sito UWCCC: tutti gli eventi avversi gravi devono essere segnalati entro 24 ore al presidente DSMC dell'UWCCC tramite un'e-mail a saenotify@uwcarbone.wisc.edu entro un giorno lavorativo. Il rapporto OnCore SAE Details deve essere inviato insieme ad altro materiale di rapporto appropriato (modulo FDA Medwatch n. 3500, modulo di instradamento UWCCC, documentazione di supporto non identificata disponibile al momento della segnalazione iniziale).

E. Responsabilità dello sponsor per la revisione SAE

Lo sponsor (ovvero il titolare dell'IND TechnoGenesys) avrà le responsabilità dello sponsor dello studio in conformità con FDA 21 CFR 312.32. In questa veste, lo sponsor esamina tutte le segnalazioni di eventi avversi gravi verificatisi nello studio e determina in modo documentato 1) il sospetto (vale a dire, se esiste una ragionevole possibilità che il farmaco abbia causato l'evento avverso); e 2) imprevisto (l'evento non è elencato nella brochure per lo sperimentatore o non è elencato in base alla specificità o alla gravità osservata) nel contesto di questo studio. Gli SAE con sospetta causalità rispetto al farmaco in studio e ritenuti inaspettati vengono segnalati come rapporti sulla sicurezza IND dallo sponsor, o dal designato, a quanto segue entro 15 giorni di calendario, salvo diversamente indicato di seguito:

• FDA
• Tutti gli investigatori partecipanti allo studio e lo sponsor globale esterno (se applicabile).
• Altri comitati di supervisione (NIH OSP) Tutti gli SAE fatali o pericolosi per la vita che sono inattesi e hanno una sospetta causalità con il farmaco in studio saranno segnalati dallo Sponsor (TechnoGenesys), o designato, al seguente entro 7 giorni di calendario: Dr. Gerald Andriole ; E-mail: jerry@technogenesys.com