Ny ACK1-hæmmer (R)-9b hos patienter med prostatacancer (PHAROS)

ACK1/TNK2, en ikke-receptor tyrosinkinase, bidrager til prostatacancer patofysiologi. Aktiveret ACK1-ekspression er signifikant korreleret med sværhedsgraden af ​​sygdomsprogression. På trods af den betydelige kliniske betydning af patogen ACK1-aktivering i prostatacancer [og lunge- og brystkræft] er ingen ACK1-hæmmer blevet testet i kliniske forsøg til dato. ACK1-hæmmer, (R)-9bMS, også kendt som (R)-9b, med IC50 på 13 nM, undertrykker AR/AR-V7-niveauer og sensibiliserer Enz-resistente CRPC'er.

UNDERSØGELSESDESIGN: Denne fase Ib single-center open-label PHAROS-forsøget, "Fase 1 First in Human Trial to Assess Safety and Tolerability of the Novel ACK1 Inhibitor (R)-9bMS in Patients with Prostate Cancer", vil etablere sikkerheden/ tolerabilitet og anbefalet fase II-dosering (RP2D) for (R)-9bMS. I betragtning af de unikke kræftundertrykkende egenskaber af (R)-9bMS-forbindelsen, vil dens sikkerhed og tolerabilitet og den foreslåede fase 2-dosering blive evalueret i et first-in-human forsøg med CRPC-patienter, som er holdt op med at reagere på Enz eller Abi. Post-behandling PSA-niveauer og radiografiske responser vil blive vurderet, hvilket vil give en foreløbig vurdering af effektiviteten; immunresponser vil blive evalueret, hvilket vil give eksplorativ vurdering immunmodulering.

BEGRUNDELSE FOR DOSERING: (R)-9bMS vil blive indgivet oralt to gange dagligt med et interval på 12 timer mellem dosis.

25 mg/kg/dag blev identificeret som NOAEL-dosis til hunde; i betragtning af hundens stofskiftehastighed 6 gange højere end hos mennesker, forventes det, at en dosis på 4,16 mg/kg/dag sandsynligvis vil være tolerabel hos mennesker. Startdosis vil således være 2,5 mg/kg/dag, hvilket ikke kun vil indikere tolerabilitet og sikkerhed, men også give potentiel indikation af effektivitet af (R)-9bMS. Dosisberegningen er baseret på en patientvægt på ca. 80 kg, og korrektionsfaktor [mesylatsalt og vandindhold i (R)-9bMS] på 1,3. En kapsel indeholdende 130 mg vil blive administreret to gange dagligt til alle patienter ('flad' dosering) til en samlet daglig dosis på 260 mg for niveau 1 dosis.

Fase I forsøget vedtager et Bayesian optimal interval (BOIN) design til dosiseskalering/ophold/deeskalering. Dosisniveau 1 er startdosis på 2,5 mg/kg/dag. Hvis der observeres for høj dosisbegrænsende toksicitet ved det første dosisniveau, der kræver dosisreduktion, vil (R)-9bMS-dosis blive reduceret til 1,25 mg/kg/dag. Hvis der ikke observeres overdreven toksicitet, vil dosis eskalere gradvist efter beslutningsreglerne dikteret til 12,5 mg/kg/dag i fem faser. Forsøget forventer maksimalt 30 patienter.

STRATEGIER FOR REKRUTTERING OG RETENTION Forsøgspersoner, der ses på de medicinske onkologiske klinikker i UWCCC med metastatisk, kastrationsresistent prostatacancer, tidligere behandlet med 2. generations AR-målrettede behandlinger, og som har sygdomsprogression, som opfylder berettigelseskriterierne, vil blive rekrutteret. En detaljeret forklaring af risici og fordele ved undersøgelsen vil blive givet, og informeret samtykke vil blive indhentet. Opfølgning vil blive udført som beskrevet nedenfor for at sikre tæt overvågning af sikkerheden og for tegn på bivirkninger.

BEHANDLINGSPLAN Behandlingsplan: For kemipanelet udføres følgende laboratorier: Albumin, ALP, amylase, ALT, AST, bicarbonat, BUN, chlorid, kreatinin, glucose, calcium, LDH, lipase, magnesium, fosfor, kalium, natrium , total bilirubin og total protein.

For hæmatologisk panel vil følgende laboratorier blive udført: WBC-tælling m/differential (neutrofiler, basofiler, eosinofiler, lymfocytter, monocytter), hæmatokrit, blodpladetal, RBC-tal, hæmoglobin Symptomervurdering involverer gennemgang af systemer til overvågning af bivirkninger og toksicitetsklassificering i henhold til NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (v. 5). Screening (udført inden for 28 dage efter dag 1, medmindre andet er angivet)

1. Bekræft potentiel berettigelse ud fra historie, patologi, diagnose og serum-PSA-niveauer
2. CT-scanning af bryst, mave og bækken; knoglescanning
3. Underskriv samtykkeerklæring
4. Fysisk undersøgelse, herunder vitale tegn, symptomvurdering og ECOG-præstationsscore
5. 12-aflednings EKG
6. Hæmatologi og kemi paneler og serum testosteron
7. Serum PSA
8. 100 ml perifert blod (green-top hepariniserede rør) til forskning
9. Biopsi af metastatisk sted til forskning (kun for patienter behandlet i MTD ekspansionskohorte)

BEHANDLING AFSLUTNING (EOT)

1. Fysisk undersøgelse, inklusive vitale tegn, vægt, vurdering af uønskede hændelser, samtidig medicinering og ECOG præstationsscore
2. Blodtagning til hæmatologi- og kemipaneler, testosteron og PSA
3. 12-aflednings EKG
4. 100 ml perifert blod (hepariniserede rør med grøn top) til forskning

DOSESEKALERINGSKEMA Niveau -1 65 mg PO BID; i alt 130 mg dagligt (1,25 mg/kg/dag) Niveau 1 (Startdosis) 130 mg PO BID; i alt 260 mg dagligt (2,5 mg/kg/dag) Niveau 2 260 mg PO BID; i alt 540 mg dagligt (5 mg/kg/dag) Niveau 3 390 mg PO BID; i alt 780 mg dagligt (7,5 mg/kg/dag) Niveau 4 520 mg PO BID; i alt 1.040 mg dagligt (10 mg/kg/dag) Niveau 5 650 mg PO BID; i alt 1.300 mg dagligt (12,5 mg/kg/dag)

DEFINATION AF MTD-, DLT- og DOSESEKALERINGSKRITERIER Den maksimalt tolererede dosis (MTD) er defineret som dosisniveauet umiddelbart under det dosisniveau, hvor to patienter i en kohorte (på 2 til 6 patienter) oplever dosisbegrænsende toksicitet i den første cyklus . Dosiseskaleringer vil fortsætte, indtil MTD er nået.

Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er)

• DLT'er er defineret som enhver (R)-9bMS-relateret (TRAE) toksicitet, der er ≥ Grad 3, der forekommer inden for de 28 dage efter (R)-9bMS-behandling (startende med første doseringsdag), med følgende forbehold:

• Enhver ≥ Grad 3 hæmatologisk toksicitet UNDTAGET:

  • Grad 3 neutropeni varer < 7 dage
  • Grad 3 trombocytopeni uden blødning eller kræver blodpladetransfusion

• Enhver ≥ Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet UNDTAGET:

  • Grad 3 kvalme, opkastning og/eller diarré, der varer < 72 timer
  • Grad 3 træthed varer < 7 dage
  • Enhver ikke-hæmatologisk grad 3 klinisk laboratorie-AE, der er asymptomatisk og vender tilbage til ≤ grad 2 inden for 72 timer * Asymptomatiske grad 3 elektrolytabnormiteter, symptomatiske grad 3 abnormiteter, der varer ved >72 timer på trods af passende erstatningsterapi, vil blive betragtet som en DLT

• Derudover vil følgende hændelser blive betragtet som DLT'er, hvis de opstår under den første cyklus:

  • Enhver grad 5 toksicitet
  • Ethvert dødsfald, der ikke klart skyldes den underliggende sygdom eller uvedkommende årsager
  • Enhver begivenhed, der opfylder Hys lovkriterier
  • Forsinkelse i cyklus 2 på grund af toksicitet med > 14 dage

TERAPIENS VARIGHED

I mangel af behandlingsforsinkelser på grund af uønskede hændelser, kan behandlingen fortsætte i op til 1 år, eller indtil et af følgende kriterier gælder:

• Dokumenteret og bekræftet sygdomsprogression
• Død
• Uønskede hændelser, der efter investigators vurdering kan forårsage alvorlig eller permanent skade, eller som udelukker fortsættelse af undersøgelseslægemidlet
• Specifikke forhold beskrevet i afsnittet om dosisændringer
• Hvis forsøgspersonen ikke kommer sig fra sin toksicitet til tolerabel grad ≤ 2 inden for 6 uger, vil forsøgspersonen få afbrudt undersøgelsesbehandling
• Manglende evne til at tolerere den minimumsprotokolspecificerede dosis af undersøgelsesbehandling
• Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse ved hjælp af et forsøgsmiddel, medicinsk forsøgsudstyr eller anden intervention
• Generelle eller specifikke ændringer i patientens tilstand gør, at patienten ikke kan modtage yderligere behandling efter investigators vurdering
• Alvorlig manglende overholdelse af undersøgelsesprotokollen
• Patienten trækker samtykket tilbage
• Anmodning fra tilsynsmyndigheder om opsigelse af et individuelt emne eller alle emner under protokollen

VARIGHED AF OPFØLGNING Patienterne vil have et sikkerhedsopfølgningsbesøg eller en gennemgang af journalen efter 12 måneder for at vurdere sygdom og overlevelsesstatus.

DATA- OG SIKKERHEDSOVERVÅGNINGSPLAN

De enheder, der fører tilsyn med sikkerhed og overholdelse af protokollen, kræver rapportering som beskrevet nedenfor. Bivirkninger (AE) omfatter følgende:

1. En eksacerbation eller en uventet stigning i hyppigheden eller intensiteten af ​​en allerede eksisterende tilstand, herunder intermitterende eller episodiske tilstande.
2. Betydelig eller uventet forværring eller forværring af tilstanden/indikationen under undersøgelse.
3. En formodet lægemiddelinteraktion.
4. En sammenfaldende sygdom.
5. Enhver klinisk signifikant laboratorieabnormitet.

Alvorlige bivirkninger (SAE) er enhver hændelse, der forekommer, der resulterer i et af følgende udfald:

1. Subjektets død
2. Livstruende bivirkning
3. Døgnindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse
4. Vedvarende eller betydelig funktionsnedsættelse/inhabilitet
5. Medfødt anomali eller fødselsdefekt

En livstruende hændelse defineres som enhver uønsket hændelse, der efter investigatorens opfattelse placerer forsøgspersonen i umiddelbar risiko for at dø af reaktionen.

• Er en anden vigtig medicinsk begivenhed
• Er en ny kræftsygdom
• Er forbundet med en overdosis.

ALVARLIGHEDSRATUR/GRADERINGSKALA: Bivirkninger klassificeres efter organsystem og gradueres efter sværhedsgrad i henhold til de nuværende NIH Common Terminology Criteria V. 5. De definerede karakterer bruger følgende generelle retningslinjer:

• 0 Ingen uønsket hændelse eller inden for normale grænser
• 1 Mild uønsket hændelse
• 2 Moderat uønsket hændelse
• 3 Alvorlig uønsket hændelse
• 4 Livstruende eller invaliderende bivirkning
• 5 Fatal bivirkning

Alle uønskede hændelser vil blive registreret fra tidspunktet for behandlingsstart til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, såvel som ethvert tidspunkt efter disse 30 dage for hændelser, der menes at være i det mindste muligvis relateret til undersøgelsesbehandlingen.

B. Sygdomsorienterede teammøder UWCCC-sted: Denne undersøgelse gennemgår en gennemgang af forsøgspersonens sikkerhed ved regelmæssigt planlagte sygdomsorienterede teammøder (DOT), hvor følgende diskuteres, alt efter hvad der er relevant: antal tilmeldte forsøgspersoner, givet emnebehandlinger, dosishold/modifikationer, betydelig toksicitet , respons på behandling og forsøgspersonernes overordnede status. Disse diskussioner er dokumenteret i DOT-mødeprotokollen.

C. UWCCC Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) Undersøgelsesfremskridt Gennemgang og tilsyn Gennemgangen af ​​Protocol Summary Reports (PSR'er) gør det muligt for UWCCC DSMC at vurdere, om undersøgelsen skal fortsætte, fortsætte med ændringer, suspenderes eller lukkes. Efter deres gennemgang vil UWCCC DSMC underrette sponsor-investigator om deres anbefaling, og myndigheden til at fortsætte, ændre, suspendere eller lukke protokollen er den relevante sponsor-investigator, Principal Investigator, IRB, FDA eller anden regulerende myndigheds ansvar. forbundet med protokollen.

Baseret på risikoniveauet for denne undersøgelse, som bestemt af UWCCC Protocol Review and Monitoring Committee, skal PSR'er indsendes til UWCCC DSMC af UWCCC-stedet på kvartalsbasis.

UWCCC-webstedet er ansvarligt for at sikre, at deltagende websteder indtaster data, der bruges til at udfylde PSR'erne rettidigt i UWCCC-instansen af ​​OnCore. Disse data omfatter: periodiseret information, alvorlige bivirkninger (SAE), respons på behandling, hændelser, der skal rapporteres til IRB (f.eks. manglende overholdelse, uventede problemer).

1. UWCCC DSMC-gennemgang af revisions- og/eller overvågningsrapporter Rapporter, der er oprettet gennem revisions- og/eller overvågningsaktiviteterne på alle steder, sendes i realtid af UWCCC-stedet til UWCCC DSMC. Sammenfattende data og/eller forespørgselsrapporter indsendes i stedet for detaljerede rapporter. Efter gennemgangen af ​​disse rapporter kan udvalget udstede en anmodning om korrigerende og/eller forebyggende handling(er), protokolsuspendering eller årsagsrevision(er).
2. UWCCC DSMC gennemgang af manglende overholdelse, uforudsete problemer og andre IRB-rapporterbare hændelser UWCCC-websted: Rapporter om manglende overholdelse, uforudsete problemer og andre IRB-rapporterbare hændelser indsendes til IRB of record for undersøgelsen og til UWCCC DSMC via en e-mail til DSMC@carbone.wisc.edu, samtidigt.
3. UWCCC DSMC-gennemgang i realtid af alvorlige uønskede hændelser (SAE'er) UWCCC DSMC-formanden, eller den udpegede, gennemgår alle SAE'er, der forekommer på undersøgelsen, uanset stedet, for at afgøre, om øjeblikkelig handling er påkrævet.

UWCCC-websted: Principal Investigator (PI), eller udpeget, underretter følgende personer/enheder af SAE'er, hvis det er relevant:

• Andre efterforskere involveret i undersøgelsen ved UWCCC
• IRB af rekord for undersøgelsen udført på UWCCC i henhold til IRB's rapporteringskrav
• UWCCC DSMC
• Medicinsk monitor: Dr. Saurabh Rajguru
• Sponsor (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole o Email: jerry@technogenesys.com

D. Rapportering af alvorlige bivirkninger Alvorlige bivirkninger, der kræver 24-timers rapportering UWCCC-websted: Alle alvorlige bivirkninger skal rapporteres inden for 24 timer til UWCCC DSMC-formand via en e-mail til saenotify@uwcarbone.wisc.edu inden for en hverdag. OnCore SAE Details Report skal indsendes sammen med andet rapportmateriale efter behov (FDA Medwatch Form #3500, UWCCC routingformular, afidentificeret understøttende dokumentation tilgængelig på tidspunktet for den første rapportering).

E. Sponsoransvar for SAE-gennemgang

Sponsoren (dvs. TechnoGenesys IND-indehaveren) vil have undersøgelsessponsorens ansvar i overensstemmelse med FDA 21 CFR 312.32. I denne egenskab gennemgår sponsoren alle rapporter om alvorlige uønskede hændelser, der forekommer i undersøgelsen og foretager en dokumenteret afgørelse af 1) mistanke (dvs. om der er en rimelig mulighed for, at lægemidlet forårsagede AE); og 2) uventethed (hændelsen er ikke opført i efterforskerens brochure eller er ikke opført med den specificitet eller sværhedsgrad, der er blevet observeret) i forbindelse med denne undersøgelse. SAE med mistanke om årsagssammenhæng til at studere lægemiddel og anses for uventet, rapporteres som IND-sikkerhedsrapporter af sponsoren, eller den udpegede, til følgende inden for 15 kalenderdage, medmindre andet er angivet nedenfor:

• FDA
• Alle deltagende efterforskere i undersøgelsen og den eksterne globale sponsor (hvis relevant).
• Andre tilsynsudvalg (NIH OSP) Alle fatale eller livstruende SAE, der er uventede og har mistanke om årsagssammenhæng til undersøgelseslægemidlet, vil blive rapporteret af sponsoren (TechnoGenesys), eller udpeget, til følgende inden for 7 kalenderdage: Dr. Gerald Andriole ; E-mail: jerry@technogenesys.com