Novo inibidor de ACK1 (R) -9b em pacientes com câncer de próstata (PHAROS)

ACK1/TNK2, uma tirosina quinase não receptora, contribui para a fisiopatologia do câncer de próstata. A expressão de ACK1 ativada está significativamente correlacionada com a gravidade da progressão da doença. Apesar do considerável significado clínico da ativação patogênica de ACK1 em cânceres de próstata [e pulmão e mama], nenhum inibidor de ACK1 foi testado em ensaios clínicos até o momento. O inibidor de ACK1, (R)-9bMS, também conhecido como (R)-9b, com IC50 de 13 nM, suprime os níveis de AR/AR-V7 e sensibiliza CRPCs resistentes a Enz.

PROJETO DE ESTUDO: Esta fase Ib de centro único e aberto O ensaio PHAROS, "Fase 1 primeiro em ensaio humano para avaliar segurança e tolerabilidade do novo inibidor de ACK1 (R) -9bMS em pacientes com câncer de próstata", estabelecerá a segurança/ tolerabilidade e dosagem recomendada de fase II (RP2D) para (R)-9bMS. Dadas as propriedades únicas de supressão do câncer do composto (R)-9bMS, sua segurança e tolerabilidade e a dosagem proposta de Fase 2 serão avaliadas em um primeiro ensaio em humanos em pacientes com CRPC que pararam de responder a Enz ou Abi. Os níveis de PSA pós-tratamento e as respostas radiográficas serão avaliados, o que fornecerá avaliação preliminar da eficácia; as respostas imunológicas serão avaliadas, o que proporcionará avaliação exploratória da imunomodulação.

JUSTIFICATIVA DA DOSE: (R)-9bMS será administrado por via oral duas vezes ao dia, com intervalo de 12 horas entre as doses.

25 mg/kg/dia foi identificada como sendo a dose NOAEL em cães; considerando a taxa de metabolismo canino 6 vezes superior à humana, prevê-se que uma dose de 4,16 mg/kg/dia seria provavelmente tolerável em humanos. Assim, a dose inicial será de 2,5 mg/kg/dia, o que não só indicará tolerabilidade e segurança, mas também fornecerá indicação potencial de eficácia de (R)-9bMS. O cálculo da dose é baseado no peso do paciente de cerca de 80 kg e no fator de correção [sal mesilato e teor de água de (R)-9bMS] de 1,3. Uma cápsula contendo 130 mg será administrada duas vezes ao dia a todos os pacientes (dosagem “plana”) para uma dose diária total de 260 mg para a dose de nível 1.

O ensaio de fase I adota um design de intervalo ótimo bayesiano (BOIN) para escalonamento/permanência/redução da dose. O nível de dose 1 é a dose inicial de 2,5 mg/kg/dia. Se forem observadas toxicidades limitantes de dose excessivas no primeiro nível de dose que requer redução de dose, a dose de (R)-9bMS será reduzida para 1,25 mg/kg/dia. Se não forem observadas toxicidades excessivas, a dose aumentará gradualmente seguindo as regras de decisão ditadas para 12,5 mg/kg/dia em cinco fases. O ensaio espera um máximo de 30 pacientes.

ESTRATÉGIAS DE RECRUTAMENTO E RETENÇÃO Indivíduos atendidos nas clínicas de Oncologia Médica do UWCCC com câncer de próstata metastático resistente à castração, previamente tratado com terapias direcionadas a AR de 2ª geração, que apresentam progressão da doença que atendam aos critérios de elegibilidade serão recrutados. Uma explicação detalhada dos riscos e benefícios do estudo será fornecida e o consentimento informado será obtido. O acompanhamento será realizado conforme detalhado abaixo para garantir um monitoramento rigoroso da segurança e para evidências de efeitos colaterais.

PLANO DE TRATAMENTO Plano de Tratamento: Para painel de química serão realizados os seguintes laboratórios: Albumina, ALP, amilase, ALT, AST, bicarbonato, BUN, cloreto, creatinina, glicose, cálcio, LDH, lipase, magnésio, fósforo, potássio, sódio , bilirrubina total e proteína total.

Para o painel de hematologia, serão realizados os seguintes laboratórios: contagem de leucócitos com diferencial (neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos), hematócrito, contagem de plaquetas, contagem de glóbulos vermelhos, hemoglobina A avaliação dos sintomas envolve a revisão dos sistemas de monitoramento de efeitos adversos e classificação de toxicidade de acordo com os critérios de terminologia comum do NCI para eventos adversos (v. 5). Triagem (realizada dentro de 28 dias do Dia 1, salvo indicação em contrário)

1. Confirme a elegibilidade potencial por histórico, patologia, diagnóstico e níveis séricos de PSA
2. Tomografia computadorizada de tórax, abdômen e pelve; cintilografia óssea
3. Assinar formulário de consentimento
4. Exame físico, incluindo sinais vitais, avaliação de sintomas e pontuação de desempenho ECOG
5. ECG de 12 derivações
6. Painéis hematológicos e químicos e testosterona sérica
7. PSA sérico
8. 100 ml de sangue periférico (tubos heparinizados com tampa verde) para pesquisa
9. Biópsia do local metastático para pesquisa (apenas para pacientes tratados na coorte de expansão MTD)

FIM DO TRATAMENTO (EOT)

1. Exame físico, incluindo sinais vitais, peso, avaliação de eventos adversos, medicamentos concomitantes e pontuação de desempenho ECOG
2. Coleta de sangue para exames hematológicos e químicos, testosterona e PSA
3. ECG de 12 derivações
4. 100 mL de sangue periférico (tubos heparinizados com tampa verde) para pesquisa

ESQUEMA DE AUMENTO DE DOSE Nível -1 65 mg PO BID; total de 130 mg por dia (1,25 mg/kg/dia) Nível 1 (Dose inicial) 130 mg PO BID; total de 260 mg por dia (2,5 mg/kg/dia) Nível 2 260 mg PO BID; total de 540 mg por dia (5 mg/kg/dia) Nível 3 390 mg PO BID; total de 780 mg por dia (7,5 mg/kg/dia) Nível 4 520 mg PO BID; total 1.040 mg por dia (10 mg/kg/dia) Nível 5 650 mg PO BID; total de 1.300 mg por dia (12,5 mg/kg/dia)

DEFINÇÃO DE CRITÉRIOS DE MTD, DLT e DE ESCALAMENTO DE DOSE A dose máxima tolerada (MTD) é definida como o nível de dose imediatamente abaixo do nível de dose em que dois pacientes de uma coorte (de 2 a 6 pacientes) apresentam toxicidade limitante da dose durante o primeiro ciclo . Os escalonamentos de dose continuarão até que o MTD seja alcançado.

Toxicidades Limitantes de Dose (DLTs)

• DLTs são definidos como qualquer toxicidade relacionada a (R)-9bMS (TRAE) ≥ Grau 3 ocorrendo dentro de 28 dias após o tratamento com (R)-9bMS (começando no primeiro dia de administração), com as seguintes advertências:

• Qualquer toxicidade hematológica ≥ Grau 3, EXCETO:

  • Neutropenia grau 3 com duração < 7 dias
  • Trombocitopenia grau 3 sem sangramento ou necessidade de transfusão de plaquetas

• Qualquer toxicidade não hematológica ≥ Grau 3, EXCETO:

  • Náuseas, vômitos e/ou diarreia grau 3 com duração < 72 horas
  • Fadiga grau 3 com duração < 7 dias
  • Qualquer EA laboratorial clínico não hematológico de Grau 3 que seja assintomático e retorne a ≤ Grau 2 em 72 horas * Anormalidades eletrolíticas assintomáticas de Grau 3, anormalidades sintomáticas de Grau 3 que persistem >72 horas apesar da terapia de reposição apropriada serão consideradas um DLT

• Além disso, os seguintes eventos serão considerados DLTs se ocorrerem durante o primeiro ciclo:

  • Qualquer toxicidade de Grau 5
  • Qualquer morte não claramente devida à doença subjacente ou a causas estranhas
  • Qualquer evento que atenda aos critérios legais de Hy
  • Atraso no Ciclo 2 devido à toxicidade em > 14 dias

DURAÇÃO DA TERAPIA

Na ausência de atrasos no tratamento devido a eventos adversos, o tratamento pode continuar por até 1 ano ou até que um dos seguintes critérios se aplique:

• Progressão da doença documentada e confirmada
• Morte
• Evento(s) adverso(s) que, no julgamento do investigador, podem causar danos graves ou permanentes ou que excluem a continuação do medicamento em estudo
• Condições específicas descritas na seção de modificações de dose
• Se o sujeito não se recuperar de suas toxicidades para grau tolerável ≤ 2 dentro de 6 semanas, o sujeito terá o tratamento do estudo descontinuado
• Incapacidade de tolerar a dose mínima especificada pelo protocolo do tratamento do estudo
• Participação em outro estudo clínico utilizando um agente investigacional, dispositivo médico experimental ou outra intervenção
• Mudanças gerais ou específicas na condição do paciente tornam o paciente incapaz de receber tratamento adicional na opinião do investigador
• Descumprimento grave do protocolo do estudo
• Paciente retira consentimento
• Solicitação de agências reguladoras para encerramento de uma disciplina individual ou de todas as disciplinas do protocolo

DURAÇÃO DO ACOMPANHAMENTO Os pacientes farão uma visita de acompanhamento de segurança ou uma revisão do prontuário médico aos 12 meses para avaliar a doença e o estado de sobrevivência.

PLANO DE MONITORAMENTO DE DADOS E SEGURANÇA

As entidades que supervisionam a segurança e o cumprimento do protocolo exigem relatórios, conforme descrito abaixo. Os eventos adversos (EA) incluem o seguinte:

1. Uma exacerbação ou um aumento inesperado na frequência ou intensidade de uma condição pré-existente, incluindo condições intermitentes ou episódicas.
2. Piora ou exacerbação significativa ou inesperada da condição/indicação sob investigação.
3. Uma suspeita de interação medicamentosa.
4. Uma doença intercorrente.
5. Qualquer anormalidade laboratorial clinicamente significativa.

Eventos adversos graves (SAE) são quaisquer eventos que resultem em qualquer um dos seguintes resultados:

1. Morte do sujeito
2. Evento adverso com risco de vida
3. Hospitalização hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente
4. Deficiência/incapacidade persistente ou significativa
5. Anomalia congênita ou defeito de nascença

Um evento com risco de vida é definido como qualquer evento adverso que coloque o sujeito, na visão do investigador, em risco imediato de morte devido à reação.

• É outro evento médico importante
• É um novo câncer
• Está associado a uma overdose.

ESCALA DE CLASSIFICAÇÃO/CLASSIFICAÇÃO DE GRAVIDADE: Os eventos adversos são classificados por sistema de órgãos e classificados por gravidade de acordo com os atuais Critérios de Terminologia Comum do NIH V. 5. As notas definidas seguem as seguintes diretrizes gerais:

• 0 Nenhum evento adverso ou dentro dos limites normais
• 1 Evento adverso leve
• 2 Evento adverso moderado
• 3 Evento adverso grave
• 4 Evento adverso com risco de vida ou incapacitante
• 5 Evento adverso fatal

Todos os eventos adversos serão registrados desde o início do tratamento até 30 dias após a dose final do tratamento do estudo, bem como a qualquer momento após esses 30 dias para eventos que se acredita estarem pelo menos possivelmente relacionados ao tratamento do estudo.

B. Reuniões da Equipe Orientada para Doenças Local UWCCC: Este estudo passa por uma revisão da segurança dos sujeitos em reuniões regulares da Equipe Orientada para Doenças (DOT), onde o seguinte é discutido conforme aplicável: número de sujeitos inscritos, tratamentos administrados, retenções/modificações de dose, toxicidades significativas , resposta ao tratamento e estado geral dos sujeitos. Essas discussões estão documentadas nas atas da reunião do DOT.

C. Revisão e supervisão do progresso do estudo do Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMC) do UWCCC A revisão dos Relatórios de Resumo de Protocolo (PSRs) permite que o DSMC do UWCCC avalie se o estudo deve continuar, continuar com modificações, ser suspenso ou encerrado. Após sua revisão, o DSMC do UWCCC notificará o investigador-patrocinador de sua recomendação e a autoridade para continuar, modificar, suspender ou encerrar o protocolo é de responsabilidade do investigador-patrocinador aplicável, investigador principal, IRB, FDA ou outra autoridade reguladora associado ao protocolo.

Com base no nível de risco deste estudo, conforme determinado pelo Comitê de Revisão e Monitoramento do Protocolo UWCCC, os PSRs devem ser submetidos trimestralmente ao DSMC do UWCCC pelo site do UWCCC.

O site UWCCC é responsável por garantir que os sites participantes insiram os dados usados ​​para preencher os PSRs em tempo hábil na instância UWCCC do OnCore. Esses dados incluem: informações de acúmulo, Eventos Adversos Graves (SAEs), resposta ao tratamento, eventos reportáveis ​​ao IRB (por exemplo, não conformidade, problemas imprevistos).

1. Revisão do DSMC do UWCCC de relatórios de auditoria e/ou monitoramento Os relatórios criados por meio das atividades de auditoria e/ou monitoramento em todos os locais são enviados em tempo real pelo local do UWCCC ao DSMC do UWCCC. Dados resumidos e/ou relatórios de consulta são enviados no lugar de relatórios detalhados. Após a análise desses relatórios, o comitê poderá emitir uma solicitação de ação(ões) corretiva(s) e/ou preventiva(s), suspensão do protocolo ou auditoria(s) por justa causa.
2. Revisão do UWCCC DSMC de não conformidade, problemas imprevistos e outros eventos reportáveis ​​do IRB Site do UWCCC: Relatórios de não conformidade, problemas imprevistos e outros eventos reportáveis ​​do IRB são enviados ao IRB de registro do estudo e ao DSMC do UWCCC, via um e-mail para DSMC@carbone.wisc.edu, simultaneamente.
3. Revisão em tempo real do UWCCC DSMC de eventos adversos graves (SAEs) O presidente do UWCCC DSMC, ou pessoa designada, analisa todos os SAEs que ocorrem no estudo, independentemente do local, para determinar se uma ação imediata é necessária.

Local UWCCC: O Investigador Principal (PI), ou pessoa designada, notifica os seguintes indivíduos/entidades de SAEs, conforme aplicável:

• Outros investigadores envolvidos no estudo na UWCCC
• Registro do IRB para o estudo conduzido no UWCCC, de acordo com os requisitos de relatórios do IRB
• UWCCC DSMC
• Monitor Médico: Dr.
• Patrocinador (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole o Email: jerry@technogenesys.com

D. Notificação de eventos adversos graves Eventos adversos graves que exigem notificação 24 horas Site do UWCCC: Todos os eventos adversos graves devem ser relatados dentro de 24 horas ao presidente do DSMC do UWCCC por meio de um e-mail para saenotify@uwcarbone.wisc.edu dentro de um dia útil. O relatório de detalhes OnCore SAE deve ser enviado junto com outros materiais de relatório, conforme apropriado (Formulário FDA Medwatch nº 3500, formulário de roteamento UWCCC, documentação de apoio não identificada disponível no momento do relatório inicial).

E. Responsabilidades do patrocinador para revisão da SAE

O patrocinador (ou seja, titular do TechnoGenesys IND) terá as responsabilidades do patrocinador do estudo de acordo com FDA 21 CFR 312.32. Nesta capacidade, o patrocinador analisa todos os relatos de eventos adversos graves ocorridos no estudo e faz uma determinação documentada de 1) suspeita (ou seja, se existe uma possibilidade razoável de que o medicamento tenha causado o EA); e 2) inesperado (o evento não está listado no Folheto do Investigador ou não está listado na especificidade ou gravidade que foi observada) no contexto deste estudo. EAG com suspeita de causalidade com o medicamento em estudo e considerados inesperados são relatados como Relatórios de Segurança IND pelo patrocinador, ou pessoa designada, para o seguinte dentro de 15 dias corridos, a menos que designado de outra forma abaixo:

• FDA
• Todos os investigadores participantes do estudo e o patrocinador global externo (se aplicável).
• Outros comitês de supervisão (NIH OSP) Todos os SAE fatais ou com risco de vida que sejam inesperados e tenham suspeita de causalidade com o medicamento do estudo serão relatados pelo Patrocinador (TechnoGenesys), ou pessoa designada, ao seguinte dentro de 7 dias corridos: Dr. ; E-mail: jerry@technogenesys.com