Nieuwe ACK1-remmer (R)-9b bij patiënten met prostaatkanker (PHAROS)

ACK1/TNK2, een niet-receptortyrosinekinase, draagt ​​bij aan de pathofysiologie van prostaatkanker. Geactiveerde ACK1-expressie is significant gecorreleerd met de ernst van de ziekteprogressie. Ondanks de aanzienlijke klinische betekenis van pathogene ACK1-activatie bij prostaatkanker [en long- en borstkanker] is er tot nu toe geen ACK1-remmer in klinische onderzoeken getest. ACK1-remmer, (R)-9bMS, ook bekend als (R)-9b, met een IC50 van 13 nM, onderdrukt AR/AR-V7-niveaus en sensibiliseert Enz-resistente CRPC's.

STUDIEONTWERP: Deze fase Ib single-center open-label PHAROS-studie, "Phase 1 First in Human Trial to Assess Safety and Tolerability of the Novel ACK1 Inhibitor (R)-9bMS in Patiënten met Prostaatkanker", zal de veiligheid vaststellen verdraagbaarheid en aanbevolen fase II-dosering (RP2D) voor (R)-9bMS. Gezien de unieke kankeronderdrukkende eigenschappen van de (R)-9bMS-verbinding, zullen de veiligheid en verdraagbaarheid ervan en de voorgestelde Fase 2-dosering worden geëvalueerd in een eerste studie bij mensen bij CRPC-patiënten die niet meer reageren op Enz of Abi. PSA-niveaus en radiografische reacties na de behandeling zullen worden beoordeeld, wat een voorlopige beoordeling van de werkzaamheid zal opleveren; De immuunreacties zullen worden geëvalueerd, wat een verkennende beoordeling van de immunomodulatie zal opleveren.

RECHTVAARDIGING VOOR DOSIS: (R)-9bMS wordt tweemaal daags oraal toegediend, met een interval van 12 uur tussen de doses.

Er werd vastgesteld dat 25 mg/kg/dag de NOAEL-dosis bij honden is; gezien de snelheid van het metabolisme bij honden 6 keer hoger is dan bij mensen, wordt verwacht dat een dosis van 4,16 mg/kg/dag waarschijnlijk aanvaardbaar zou zijn bij mensen. De startdosis zal dus 2,5 mg/kg/dag zijn, wat niet alleen zal duiden op verdraagbaarheid en veiligheid, maar ook een potentiële indicatie zal geven van de werkzaamheid van (R)-9bMS. De dosisberekening is gebaseerd op een patiëntgewicht van ongeveer 80 kg en een correctiefactor [mesylaatzout- en watergehalte van (R)-9bMS] van 1,3. Aan alle patiënten wordt tweemaal daags één capsule van 130 mg toegediend ('vlakke' dosering) voor een totale dagelijkse dosis van 260 mg voor de dosis van niveau 1.

De fase I-studie maakt gebruik van een Bayesiaans optimaal interval (BOIN)-ontwerp voor dosisescalatie/verblijf/de-escalatie. Dosisniveau 1 is de startdosis van 2,5 mg/kg/dag. Als bij het eerste dosisniveau excessieve dosisbeperkende toxiciteiten worden waargenomen die een dosisverlaging vereisen, zal de (R)-9bMS-dosis worden verlaagd tot 1,25 mg/kg/dag. Als er geen buitensporige toxiciteiten worden waargenomen, zal de dosis geleidelijk escaleren volgens de beslissingsregels die zijn vastgelegd op 12,5 mg/kg/dag in vijf fasen. De proef verwacht maximaal 30 patiënten.

STRATEGIEËN VOOR REKRUTERING EN RETENTIE Proefpersonen die in de medische oncologieklinieken van het UWCCC worden gezien met gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker, eerder behandeld met AR-gerichte therapieën van de tweede generatie, met ziekteprogressie en die voldoen aan de geschiktheidscriteria, zullen worden gerekruteerd. Er zal een gedetailleerde uitleg worden gegeven over de risico's en voordelen van het onderzoek, en er zal geïnformeerde toestemming worden verkregen. De follow-up zal worden uitgevoerd zoals hieronder beschreven om nauwlettend toezicht te houden op de veiligheid en op tekenen van bijwerkingen.

BEHANDELPLAN Behandelplan: Voor het chemiepanel zullen de volgende laboratoria worden uitgevoerd: Albumine, ALP, amylase, ALT, AST, bicarbonaat, BUN, chloride, creatinine, glucose, calcium, LDH, lipase, magnesium, fosfor, kalium, natrium , totaal bilirubine en totaal eiwit.

Voor het hematologiepanel zullen de volgende laboratoria worden uitgevoerd: Aantal leukocyten met differentieel (neutrofielen, basofielen, eosinofielen, lymfocyten, monocyten), hematocriet, aantal bloedplaatjes, aantal rode bloedcellen, hemoglobine. Symptomenbeoordeling omvat beoordeling van systemen voor monitoring van bijwerkingen en beoordeling van toxiciteit volgens de NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (v. 5). Screening (uitgevoerd binnen 28 dagen na dag 1, tenzij anders aangegeven)

1. Bevestig mogelijke geschiktheid op basis van geschiedenis, pathologie, diagnose en serum-PSA-waarden
2. CT-scan van borst, buik en bekken; botscan
3. Toestemmingsformulier ondertekenen
4. Lichamelijk onderzoek, inclusief vitale functies, beoordeling van symptomen en ECOG-prestatiescore
5. ECG met 12 afleidingen
6. Hematologie- en chemiepanels en serumtestosteron
7. Serum-PSA
8. 100 ml perifeer bloed (gehepariniseerde buisjes met groene bovenkant) voor onderzoek
9. Biopsie van metastatische locatie voor onderzoek (alleen voor patiënten behandeld in MTD-expansiecohort)

EINDE BEHANDELING (EOT)

1. Lichamelijk onderzoek, inclusief vitale functies, gewicht, beoordeling van bijwerkingen, gelijktijdige medicatie en ECOG-prestatiescore
2. Bloedafname voor hematologie- en chemiepanels, testosteron en PSA
3. ECG met 12 afleidingen
4. 100 ml perifeer bloed (gehepariniseerde buizen met groene bovenkant) voor onderzoek

DOSIS-ESCALATIESCHEMA Niveau -1 65 mg PO BID; totaal 130 mg per dag (1,25 mg/kg/dag) Niveau 1 (startdosis) 130 mg PO BID; totaal 260 mg per dag (2,5 mg/kg/dag) Niveau 2 260 mg PO BID; totaal 540 mg per dag (5 mg/kg/dag) Niveau 3 390 mg PO BID; totaal 780 mg per dag (7,5 mg/kg/dag) Niveau 4 520 mg PO BID; totaal 1.040 mg per dag (10 mg/kg/dag) Niveau 5 650 mg PO BID; totaal 1.300 mg per dag (12,5 mg/kg/dag)

DEFINATIE VAN MTD-, DLT- en DOSIS-ESCALATIECRITERIA De maximaal getolereerde dosis (MTD) wordt gedefinieerd als het dosisniveau onmiddellijk onder het dosisniveau waarbij twee patiënten van een cohort (van 2 tot 6 patiënten) dosisbeperkende toxiciteit ervaren tijdens de eerste cyclus . Dosisescalaties zullen doorgaan totdat de MTD is bereikt.

Dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)

• DLT's worden gedefinieerd als elke (R)-9bMS-gerelateerde (TRAE) toxiciteit die ≥ graad 3 is en optreedt binnen de 28 dagen na de (R)-9bMS-behandeling (beginnend op de eerste dag van toediening), met de volgende kanttekeningen:

• Elke hematologische toxiciteit ≥ graad 3 BEHALVE:

  • Graad 3 neutropenie die < 7 dagen duurt
  • Graad 3 trombocytopenie zonder bloeding of bloedplaatjestransfusie

• Elke ≥ graad 3 niet-hematologische toxiciteit BEHALVE:

  • Graad 3 misselijkheid, braken en/of diarree die < 72 uur aanhoudt
  • Graad 3 vermoeidheid die < 7 dagen aanhoudt
  • Elke niet-hematologische graad 3 klinische laboratoriumbijwerking die asymptomatisch is en binnen 72 uur terugkeert naar ≤ graad 2 * Asymptomatische graad 3 elektrolytenafwijkingen, symptomatische graad 3 afwijkingen die >72 uur aanhouden ondanks de juiste vervangingstherapie, worden als een DLT beschouwd

• Bovendien worden de volgende gebeurtenissen als DLT's beschouwd als ze plaatsvinden tijdens de eerste cyclus:

  • Elke graad 5 toxiciteit
  • Elk overlijden dat niet duidelijk te wijten is aan de onderliggende ziekte of externe oorzaken
  • Elke gebeurtenis die voldoet aan de criteria van de wet van Hy
  • Vertraging in cyclus 2 vanwege toxiciteit met > 14 dagen

DUUR VAN DE THERAPIE

Als er geen uitstel van de behandeling is als gevolg van bijwerkingen, kan de behandeling maximaal 1 jaar worden voortgezet of totdat een van de volgende criteria van toepassing is:

• Gedocumenteerde en bevestigde ziekteprogressie
• Dood
• Bijwerking(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, ernstige of permanente schade kunnen veroorzaken of die voortzetting van het onderzoeksgeneesmiddel uitsluiten
• Specifieke aandoeningen beschreven in de sectie dosisaanpassingen
• Als de proefpersoon niet binnen 6 weken herstelt van zijn toxiciteit tot aanvaardbare graad ≤ 2, wordt de onderzoeksbehandeling stopgezet
• Onvermogen om de minimale, in het protocol gespecificeerde dosis van de onderzoeksbehandeling te verdragen
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van een onderzoeksmiddel, een medisch onderzoeksapparaat of een andere interventie
• Algemene of specifieke veranderingen in de toestand van de patiënt zorgen ervoor dat de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker geen verdere behandeling kan krijgen
• Ernstige niet-naleving van het onderzoeksprotocol
• Patiënt trekt toestemming in
• Verzoek van regelgevende instanties tot beëindiging van een individueel onderwerp of alle onderwerpen onder het protocol

DUUR VAN DE FOLLOW-UP Patiënten krijgen na 12 maanden een veiligheidsfollow-upbezoek of een beoordeling van het medisch dossier om de ziekte- en overlevingsstatus te beoordelen.

DATA- EN VEILIGHEIDSMONITORINGPLAN

De entiteiten die toezicht houden op de veiligheid en de naleving van het protocol vereisen rapportage, zoals hieronder beschreven. Bijwerkingen (AE) omvatten het volgende:

1. Een exacerbatie of een onverwachte toename in frequentie of intensiteit van een reeds bestaande aandoening, inclusief intermitterende of episodische aandoeningen.
2. Significante of onverwachte verslechtering of verergering van de aandoening/indicatie die wordt onderzocht.
3. Een vermoedelijke geneesmiddelinteractie.
4. Een bijkomende ziekte.
5. Elke klinisch significante laboratoriumafwijking.

Ernstige bijwerkingen (SAE) zijn alle gebeurtenissen die optreden en resulteren in een van de volgende uitkomsten:

1. Betreft overlijden
2. Levensbedreigende bijwerking
3. Ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname
4. Aanhoudende of aanzienlijke handicap/ongeschiktheid
5. Aangeboren afwijking of geboorteafwijking

Een levensbedreigende gebeurtenis wordt gedefinieerd als elke ongunstige gebeurtenis waardoor de proefpersoon, volgens de onderzoeker, een onmiddellijk risico loopt op overlijden als gevolg van de reactie.

• Is een andere belangrijke medische gebeurtenis
• Is een nieuwe kanker
• Gaat gepaard met een overdosis.

BEOORDELING/GRAADSCHAAL VAN ERNST: Bijwerkingen worden geclassificeerd per orgaansysteem en beoordeeld op ernst volgens de huidige NIH Common Terminology Criteria V. 5. De gedefinieerde cijfers hanteren de volgende algemene richtlijnen:

• 0 Geen ongewenst voorval of binnen normale grenzen
• 1 Milde bijwerking
• 2 Matige bijwerking
• 3 Ernstige bijwerking
• 4 Levensbedreigende of invaliderende bijwerking
• 5 Fatale bijwerking

Alle bijwerkingen worden geregistreerd vanaf het moment waarop de behandeling wordt gestart tot en met 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, en op elk moment na deze 30 dagen voor gebeurtenissen waarvan wordt aangenomen dat ze op zijn minst mogelijk verband houden met de onderzoeksbehandeling.

B. Ziektegerichte teamvergaderingen UWCCC-locatie: Bij dit onderzoek wordt de veiligheid van de proefpersonen beoordeeld tijdens regelmatig geplande ziektegerichte teamvergaderingen (DOT), waar het volgende wordt besproken, indien van toepassing: aantal ingeschreven proefpersonen, gegeven behandelingen, dosisaanhoudingen/-aanpassingen, significante toxiciteiten , reactie op de behandeling en de algehele status van de proefpersonen. Deze discussies worden gedocumenteerd in de notulen van de DOT-vergadering.

C. UWCCC Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) Beoordeling van de studievoortgang en toezicht De beoordeling van Protocol Summary Reports (PSR's) stelt de UWCCC DSMC in staat te beoordelen of het onderzoek moet worden voortgezet, met wijzigingen moet worden voortgezet, moet worden opgeschort of moet worden gesloten. Na hun beoordeling zal de UWCCC DSMC de sponsor-onderzoeker op de hoogte stellen van hun aanbeveling en de bevoegdheid voor het voortzetten, wijzigen, opschorten of sluiten van het protocol is de verantwoordelijkheid van de betreffende sponsor-onderzoeker, hoofdonderzoeker, IRB, FDA of andere regelgevende instantie. verbonden aan het protocol.

Op basis van het risiconiveau van dit onderzoek, zoals bepaald door het UWCCC Protocol Review and Monitoring Committee, moeten PSR's elk kwartaal door de UWCCC-site worden ingediend bij het UWCCC DSMC.

De UWCCC-site is ervoor verantwoordelijk dat deelnemende sites de gegevens die worden gebruikt om de PSR's tijdig in te vullen, invoeren in het UWCCC-exemplaar van OnCore. Deze gegevens omvatten: accumulatie-informatie, ernstige bijwerkingen (SAE's), reactie op de behandeling, gebeurtenissen die aan de IRB kunnen worden gerapporteerd (bijvoorbeeld niet-naleving, onverwachte problemen).

1. UWCCC DSMC Beoordeling van audit- en/of monitoringrapporten Rapporten die zijn gemaakt via de audit- en/of monitoringactiviteiten op alle locaties worden in realtime door de UWCCC-site ingediend bij de UWCCC DSMC. In plaats van gedetailleerde rapporten worden samenvattende gegevens en/of vraagrapporten ingediend. Na beoordeling van deze rapporten kan de commissie een verzoek uitbrengen voor corrigerende en/of preventieve actie(s), opschorting van het protocol of audit(s) om specifieke redenen.
2. UWCCC DSMC-overzicht van niet-naleving, onverwachte problemen en andere IRB-rapporteerbare gebeurtenissen UWCCC-site: Rapporten van niet-naleving, onverwachte problemen en andere IRB-rapporteerbare gebeurtenissen worden ingediend bij de IRB die geregistreerd is voor het onderzoek en bij de UWCCC DSMC, via een e-mail naar DSMC@carbone.wisc.edu, tegelijkertijd.
3. Realtime UWCCC DSMC-beoordeling van ernstige bijwerkingen (SAE's) De UWCCC DSMC-voorzitter, of aangewezen persoon, beoordeelt alle SAE's die tijdens het onderzoek voorkomen, ongeacht de locatie, om te bepalen of onmiddellijke actie vereist is.

UWCCC-locatie: De hoofdonderzoeker (PI), of aangewezen persoon, brengt de volgende personen/entiteiten van SAE's op de hoogte, indien van toepassing:

• Andere onderzoekers betrokken bij het onderzoek bij de UWCCC
• IRB geregistreerd voor het onderzoek uitgevoerd bij de UWCCC, volgens de rapportagevereisten van de IRB
• UWCCC DSMC
• Medische monitor: Dr. Saurabh Rajguru
• Sponsor (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole o E-mail: jerry@technogenesys.com

D. Rapportage van ernstige bijwerkingen Ernstige bijwerkingen die 24 uur per dag moeten worden gerapporteerd UWCCC-site: Alle ernstige bijwerkingen moeten binnen 24 uur worden gerapporteerd aan de UWCCC DSMC-voorzitter via een e-mail naar saenotify@uwcarbone.wisc.edu binnen één werkdag. Het OnCore SAE Details-rapport moet indien nodig samen met ander rapportmateriaal worden ingediend (FDA Medwatch-formulier #3500, UWCCC-routeringsformulier, geanonimiseerde ondersteunende documentatie beschikbaar op het moment van de eerste rapportage).

E. Verantwoordelijkheden van de sponsor voor SAE-beoordeling

De sponsor (d.w.z. de TechnoGenesys IND-houder) heeft de verantwoordelijkheden van de studiesponsor in overeenstemming met FDA 21 CFR 312.32. In deze hoedanigheid beoordeelt de sponsor alle meldingen van ernstige bijwerkingen die zich tijdens het onderzoek voordoen en stelt hij een gedocumenteerde vaststelling op van 1) vermoedens (d.w.z. of er een redelijke mogelijkheid bestaat dat het geneesmiddel de bijwerking heeft veroorzaakt); en 2) onverwachtheid (de gebeurtenis staat niet vermeld in de onderzoekersbrochure of wordt niet vermeld met de specificiteit of ernst die is waargenomen) in de context van dit onderzoek. SAE met een vermoedelijk oorzakelijk verband met het onderzoek naar het geneesmiddel en die als onverwacht worden beschouwd, worden door de sponsor of aangewezen persoon binnen 15 kalenderdagen als IND-veiligheidsrapporten gerapporteerd aan het volgende, tenzij hieronder anders aangegeven:

• FDA
• Alle deelnemende onderzoekers aan het onderzoek, en de externe mondiale sponsor (indien van toepassing).
• Andere toezichtscommissies (NIH OSP) Alle fatale of levensbedreigende SAE's die onverwacht zijn en een vermoedelijk oorzakelijk verband met het onderzoeksgeneesmiddel hebben, zullen door de sponsor (TechnoGenesys), of een aangewezen persoon, binnen 7 kalenderdagen worden gerapporteerd aan het volgende: Dr. Gerald Andriole ; E-mail: jerry@technogenesys.com