Anti-mesotelin TNAIVE/SCM Hyp218 (TNHYP218) CAR T-celler hos deltagare med mesotelinuttryckande fasta tumörer inklusive mesoteliom

• Inkluderingskriterier:

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en individ uppfylla alla följande kriterier. För detta protokoll definieras behandlingsinitiering som den första dagen för lymfodepletterande kemoterapi.

• Deltagaren måste ha oåterkallelig, lokalt avancerad eller metastatisk eller återkommande mesoteliom och annat mesotelin som uttrycker solida tumörer. För deltagare med mesoteliom kommer endast de med epitelioid eller bifasisk histologi (med> 80% epitelioidkomponent) att vara berättigade. Diagnosen kommer att bekräftas av Laboratory of Pathology, CCR, NCI.
• Deltagaren måste ha utvecklats på minst en FDA-godkänd systemterapi som anses vara standard för vård för sin tumörtyp. Det finns ingen gräns för antalet tidigare behandlingsregimer. Obs: Med tanke på den aggressiva karaktären av bukspottkörtelcancer kan annars berättigade individer med denna cancertyp genomgå leukaferes före eller medan de får sin frontlinjebehandling så länge de uppfyller alla andra inkluderingskriterier. TNHYP218 CAR T -celler kommer emellertid endast att administreras efter progression på första linjestandarden för vårdterapi.
• Deltagaren måste ha minst en mätbar lesion genom RECIST version 1.1.
• Tumör måste ha MSLN -positivitet på 2+ till 3+ i> = 50% cancerceller genom immunohistokemi på nyuppsamlad biopsi eller arkivvävnad.
• Ålder> = 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
• Deltagarna måste ha tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

System: Laboratorievärde

Hematologisk

• Hemoglobi:> = 9 g/dl (a)
• Absolut neutrofilantal:> = 1 500/mcl

Trombocyter:> = 100 000/mcl

Lever

• Totalt bilirubin: <= 2,5 x institutionell uln eller direkt bilirubin uln för deltagare med totala bilirubinnivåer> 1,5 x uln
• AST och ALT <= 2,5 x Institutionell Uln (<= 5 x uln för deltagare med levermetastaser)

Njur

• Kreatinin eller: <= 1,5 x uln eller
• Beräknat (B) kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CRCL)> = 50 ml/min för deltagare med kreatininnivåer> 1,5 x institutionell ULN

Koagulering

• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT): <= 1,5 x uln såvida inte deltagaren får antikoagulantbehandling om PT eller APT är inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aptt): <= 1,5 x uln såvida inte deltagaren får antikoagulantbehandling om PT eller aPTT ligger inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia

Alt (SGPT) = alaninaminotransferas (serum glutamiskt pyruviskt transaminas); Ast (sgot) = aspartat aminotransferas (serum glutamiskt oxaloättiketiskt transaminas); GFR = glomerulär filtreringshastighet; Uln = övre gräns för normal.

1. Kriterier måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan PRBC -transfusion (Packed Red Blood Cell (PRBC) inom de senaste två veckorna.

2. Kreatininclearance (CRCL) bör beräknas enligt institutionell standard.

   • Normal hjärtutkastningsfraktion (> = 45% av ekokardiogram) och inga bevis på hemodynamiskt signifikant perikardiell effusion, bestämd av ett ekokardiogram.
   • RUM LUFT SYRE Mättnad på 90% eller högre.
   • Behandlingsrelaterade toxiciteter från tidigare behandlingar måste lösas till <= grad 2.
   • Deltagare med CNS -metastaser, leptomeningeal sjukdom eller karcinomatös meningit är berättigade om de är asymptomatiska, har slutfört sin behandling för CNS -sjukdom och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålterapi eller kirurgi före studieinträde. Deltagarna måste ha radiografiskt stabil CNS -sjukdom utan tillhörande ödem minst tre månader före studieinträde. Dessutom har deltagarna varit tvungna att ha avbrutit kortikosteroidbehandling eller icke-profylaktiska antisationsmediciner för dessa metastaser minst fyra veckor före studieinträde.
   • Deltagare i barnbärande potential och deltagare som kan fader barn måste gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel eller avhållsamhet.
   • Deltagare som ammar eller planerar att sköta ett barn måste gå med på att avbryta/skjuta upp sjuksköterskan under hela studieterapin och i 12 månader efter administrationen av cellprodukten eller i 4 månader från den tidpunkt som inga bevis för uthållighet/genmodifierade celler dokumenteras i deltagarens blod.
   • Deltagarnas förmåga att förstå och villigheten att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.

   Uteslutningskriterier:

   En person som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

   • Tidigare systemterapi, en undersökningsterapi, strålning och/eller kirurgi inom 14 dagar före leukaferes och 21 dagar före lymfodepleterande kemoterapi.
   • Tidigare administrering av anti-PD-1 eller anti-PD-L1-antikroppar eller andra medel som enligt PI: s åsikt kan stimulera immunaktivitet och störa en infusion av CAR-T-celler inom 8 veckor före behandlingens initiering.
   • Deltagare med någon form av primär immunbrist (t.ex. allvarlig kombinerad immunbrist).
   • Deltagare med aktiv eller historia av autoimmun eller immunmedierad sjukdom såsom multipel skleros, lupus, inflammatorisk tarmsjukdom, reumatoid artrit eller liten kärlvasculit. Obs: Deltagare med vitiligo, endokrina brister inklusive sköldkörtel som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade.
   • Historia med svår omedelbar överkänslighetsreaktion på cyklofosfamid eller fludarabin.
   • Terapeutiska doser av systemisk kortikosteroidterapi inom 14 dagar före initiering av behandlingen. Fysiologiska doser av steroider (upp till 5 mg/dag prednisolon eller motsvarande) är tillåtna. Kortikosteroidkrämer, salvor och ögondroppar är tillåtna.
   • Deltagare med lungfibros, inflammatorisk lungsjukdom eller bevis på pneumonit på baslinjeavbildningstudier eller medicinsk historia av dessa störningar.

   • Deltagaren har någon annan tidigare eller samtidig malignitet med följande undantag:

     • Tillräckligt behandlad basalcell eller skivepitelcancer
     • In situ -karcinom i livmoderhalsen eller bröstet, behandlat kurativt och utan bevis på återfall i minst 12 månader före initiering av studieterapi.
     • Behandlad hudcancer utan melanom.
     • Steg 0 eller 1 melanom resekterade fullständigt minst 12 månader före initiering av studieterapi.
     • Framgångsrikt behandlad organbegränsad prostatacancer utan bevis på progressiv sjukdom baserad på PSA-nivåer och är inte på aktiv terapi.
     • En primär malignitet som har resekterats helt och i fullständig remission i> = 5 år.
   • Elektrokardiogram som visar ett QTC -intervall> 450 msek hos män och> 470 msek hos kvinnor (> 80 msek för deltagare med buntgrenblock). Antingen Fridericia S eller Bazett S -formel kan användas för att korrigera QT -intervallet.

   • Deltagaren har aktiv infektion med HIV, hepatit B -virus, HCV eller HTLV enligt definitionen nedan:

     • Positiv serologi för HIV, HTLV-1 eller HTLV-2.
     • Aktiv hepatit B -infektion som demonstreras genom test för hepatit B -ytantigen. Deltagare som är hepatit B -ytantigen negativa men är hepatit B -kärnantikroppspositiv måste ha odetekterbar hepatit B -DNA och få profylax mot viral reaktivering.
     • Aktiv hepatit C -infektion som demonstreras av hepatit C RNA -test. Deltagare som är HCV -antikroppspositiva kommer att screenas för HCV RNA med någon omvänd transkription PCR eller grenad DNA -analys. Om HCV -antikropp är positiv kommer behörighet att bestämmas baserat på ett negativt screening av RNA -värde.
   • Deltagaren är gravid eller avser att vara gravid under den erforderliga perioden med preventivmedel för deltagare med fertilfödningspotential.
   • Deltagare som fick levande eller dämpat vaccin eller virusbaserat vaccin inom 30 dagar före initiering av behandlingsinitiering
   • Deltagare med en historia av anfallsstörning såvida inte på grund av nu behandlade metastatiska lesioner.
   • Pågående okontrollerad mellanbekämpningssjukdom, inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, som skulle påverka deltagarnas säkerhet eller begränsa efterlevnaden av studiekraven.