Anti-mesotelina TNAIVE/SCM HYP218 (TNHYP218) Células T em participantes com tumores sólidos que expressam mesotelina, incluindo mesotelioma

• Critérios de inclusão:

Para ser elegível para participar deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios. Para este protocolo, o início do tratamento é definido como o primeiro dia de quimioterapia linfodepleting.

• O participante deve ter mesotelioma irressecável, avançado localmente ou mesotático ou recorrente e outros tumores sólidos que expressam mesotelina. Para participantes com mesotelioma, apenas aqueles com histologia epitelioide ou bifásica (com> 80% do componente epitelioide) serão elegíveis. O diagnóstico será confirmado pelo Laboratório de Patologia, CCR, NCI.
• O participante deve ter progredido em pelo menos uma terapia sistêmica aprovada pela FDA considerada padrão de atendimento para o tipo de tumor. Não há limite para o número de regimes anteriores de tratamento. NOTA: Dada a natureza agressiva do câncer de pâncreas, caso contrário, indivíduos elegíveis com esse tipo de câncer podem sofrer leucaferese antes ou enquanto eles estão recebendo o tratamento da linha de frente, desde que atendam a todos os outros critérios de inclusão. No entanto, as células T TNHYP218 CAR serão administradas apenas após a progressão no padrão de primeira linha de terapia de atendimento.
• O participante deve ter pelo menos 1 lesão mensurável pela versão 1.1 do RECIST.
• O tumor deve ter a positividade do MSLN de 2+ a 3+ em> = 50% de células cancerígenas por imuno -histoquímica em biópsia recém -coletada ou tecido de arquivo.
• Idade> = 18 anos.
• Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho de 0 ou 1.
• Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

Sistema: Valor do laboratório

Hematológico

• Hemoglobi:> = 9 g/dl (a)
• Contagem absoluta de neutrófilos:> = 1.500/mcl

plaquetas:> = 100.000/mcl

Hepático

• Bilirrubina total: <= 2,5 x ULN institucional ou bilirrubina direta Uln para participantes com níveis totais de bilirrubina> 1,5 x Uln
• AST e ALT <= 2,5 x ULN institucional (<= 5 x ULN para participantes com metástases hepáticas)

Renal

• Creatinina ou: <= 1,5 x uln ou
• A depuração calculada (b) da creatinina (a TFG também pode ser usada no lugar da creatinina ou CRCL)> = 50 ml/min para participante com níveis de creatinina> 1,5 x ULN institucional ULN

Coagulação

• Razão Normalizada Internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT): <= 1,5 x ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante se o PT ou APTT estiver dentro da gama terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT): <= 1,5 x ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante se PT ou APTT estiver dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

ALT (SGPT) = alanina aminotransferase (transaminase piruvica glutâmica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferase (transaminase oxaloacética glutâmica sérica); GFR = taxa de filtração glomerular; Uln = limite superior do normal.

1. Os critérios devem ser atendidos sem a dependência da eritropoietina e sem transfusão de glóbulos vermelhos (PRBC) embalados nas últimas 2 semanas.

2. A depuração da creatinina (CRCL) deve ser calculada por padrão institucional.

   • Fração normal de ejeção cardíaca (> = 45% por ecocardiograma) e nenhuma evidência de derrame pericárdico hemodinamicamente significativo, conforme determinado por um ecocardiograma.
   • Saturação do oxigênio do ar ambiente de 90% ou mais.
   • As toxicidades relacionadas ao tratamento de tratamentos anteriores devem ser resolvidas para <= grau 2.
   • Os participantes com metástases do SNC, doenças leptomeningeais ou meningite carcinomatosa são elegíveis se forem assintomáticas, concluíram seu tratamento para a doença do SNC e se recuperaram dos efeitos agudos da radioterapia ou da cirurgia antes da entrada no estudo. Os participantes devem ter doença radiograficamente estável do SNC sem edema associado pelo menos três meses antes da entrada no estudo. Além disso, os participantes tiveram que interromper o tratamento com corticosteróides ou medicamentos anti-profiláticos para essas metástases pelo menos quatro semanas antes da entrada no estudo.
   • Os participantes do potencial e dos participantes que podem ter filhos devem concordar em usar contracepção ou abstinência altamente eficaz.
   • Os participantes que estão amamentando ou planejam amamentar uma criança devem concordar em interromper/adiar a enfermagem durante a terapia do estudo e por 12 meses após a administração do produto celular ou por 4 meses a partir do momento em que nenhuma evidência de células modificadas por persistência/gene é documentada no sangue do participante.
   • Capacidade do participante de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

   Critérios de exclusão:

   Um indivíduo que atende a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

   • Terapia sistêmica prévia, terapia investigacional, radiação e/ou cirurgia dentro de 14 dias antes da leucaferese e 21 dias antes da quimioterapia de linfodeplete.
   • Administração prévia de anticorpos anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou outros agentes que, na opinião do PI, podem estimular a atividade imunológica e interferir na infusão de células CAR-T dentro de 8 semanas antes do início do tratamento.
   • Participantes com qualquer forma de imunodeficiência primária (p. imunodeficiência combinada grave).
   • Participantes com histórico ativo ou de doenças autoimunes ou imunológicas, como esclerose múltipla, lúpus, doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide ou vasculite pequena do vaso. Nota: Os participantes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo a tireoidite gerenciadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteróides fisiológicos, são elegíveis.
   • História de reação grave de hipersensibilidade imediata à ciclofosfamida ou fludarabina.
   • Doses terapêuticas da terapia sistêmica de corticosteróides dentro de 14 dias antes do início do tratamento. São permitidas doses fisiológicas de esteróides (até 5mg/dia de prednisolona ou equivalente). Cremes, pomadas e colírios corticosteróides são permitidos.
   • Participantes com fibrose pulmonar, doença pulmonar inflamatória ou evidência de pneumonite em estudos de imagem basal ou histórico médico desses distúrbios.

   • O participante possui qualquer outra malignidade anterior ou simultânea com as seguintes exceções:

     • Célula basal adequadamente tratada ou carcinoma de células escamosas
     • Carcinoma in situ do colo do útero ou mama, tratado curativamente e sem evidências de recorrência por pelo menos 12 meses antes do início da terapia do estudo.
     • Câncer de pele não melanoma tratado.
     • O melanoma estágio 0 ou 1 ressecou completamente pelo menos 12 meses antes do início da terapia do estudo.
     • O câncer de próstata confinado por órgãos tratado com sucesso sem evidência de doença progressiva com base nos níveis de PSA e não está na terapia ativa.
     • Uma malignidade primária que foi completamente ressecada e em remissão completa por> = 5 anos.
   • Eletrocardiograma mostrando um intervalo QTC> 450 ms em homens e> 470 ms em fêmeas (> 80 ms para participantes com bloco de ramificação de pacote). A fórmula de Fridericia ou Bazett pode ser usada para corrigir o intervalo QT.

   • O participante tem infecção ativa com HIV, vírus da hepatite B, HCV ou HTLV, conforme definido abaixo:

     • Sorologia positiva para HIV, HTLV-1 ou HTLV-2.
     • Infecção ativa da hepatite B, como demonstrado pelo teste para o antígeno superficial da hepatite B. Os participantes que são o antígeno superficial da hepatite B negativos, mas são o anticorpo do núcleo da hepatite B positivo, devem ter DNA indetectável da hepatite B e receber profilaxia contra a reativação viral.
     • Infecção ativa da hepatite C, como demonstrado pelo teste de RNA da hepatite C. Os participantes que são o anticorpo HCV positivos serão examinados quanto ao RNA do HCV por qualquer PCR de transcrição reversa ou ensaio de DNA ramificado. Se o anticorpo HCV for positivo, a elegibilidade será determinada com base em um valor de RNA de triagem negativo.
   • O participante está grávida ou pretende estar grávida durante o período exigido de contracepção para os participantes do potencial de gravidez.
   • Participantes que receberam vacina viva ou atenuada ou vacina baseada em vírus dentro de 30 dias antes do início do início do tratamento
   • Participantes com histórico de transtorno de crises, a menos que, devido a lesões metastáticas agora tratadas.
   • Doença intercurrent não controlada contínua, incluindo, entre outros, infecção contínua ou ativa, que afetaria a segurança dos participantes ou limitaria a conformidade com os requisitos de estudo.