Anti-mesotelina TNAive/SCM Hyp218 (TNHYP218) Cellule T CAR nei partecipanti con tumori solidi che esprimono la mesotelina incluso il mesotelioma

• Criteri di inclusione:

Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri. Per questo protocollo, l'inizio del trattamento è definita come il primo giorno di chemioterapia di linfodeplezione.

• Il partecipante deve avere mesotelioma non resecabile, localmente avanzato o metastatico o ricorrente e altri mesoteline che esprimono tumori solidi. Per i partecipanti con mesotelioma solo quelli con epitelioide o istologia bifasica (con componente epitelioide> 80%) sarà ammissibile. La diagnosi sarà confermata dal laboratorio di patologia, CCR, NCI.
• Il partecipante deve aver progredito su almeno una terapia sistemica approvata dalla FDA considerata standard di cura per il loro tipo di tumore. Non vi è alcun limite al numero di precedenti regimi di trattamento. Nota: data la natura aggressiva del cancro del pancreas, altrimenti le persone ammissibili con questo tipo di cancro possono sottoporsi a leukaferesi prima o mentre stanno ricevendo il trattamento in prima linea finché soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione. Tuttavia, le cellule T CAR TNHYP218 verranno somministrate solo dopo la progressione sulla terapia di prima linea di terapia di cura.
• Il partecipante deve avere almeno 1 lesione misurabile per RECIST versione 1.1.
• Il tumore deve avere positività MSLN da 2+ a 3+ in> = 50% di cellule tumorali mediante immunoistochimica sulla biopsia o sul tessuto archivistico appena raccolto.
• Età> = 18 anni.
• Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0 o 1.
• I partecipanti devono avere un'adeguata funzione di organo e midollo come definito di seguito:

Sistema: valore di laboratorio

Ematologico

• Hemoglobi:> = 9 g/dl (a)
• Conte di neutrofili assoluti:> = 1.500/MCL

piastrine:> = 100.000/mcl

Epatico

• Bilirubina totale: <= 2,5 x ULN istituzionale o bilirubina diretta ULN per partecipanti con livelli totali di bilirubina> 1,5 x Uln
• AST e ALT <= 2,5 x ULN istituzionale (<= 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)

Renale

• Creatinina o: <= 1,5 x uln o
• Calcolato (b) clearance della creatinina (GFR può anche essere utilizzato al posto della creatinina o CRCl)> = 50 ml/min per partecipanti con livelli di creatinina> 1,5 x ULN istituzionale

Coagulazione

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT): <= 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante se PT o APTT si trova nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT): <= 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante se Pt o APTT rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

ALT (SGPT) = alanina aminotransferasi (transaminasi piruvica glutammica sierica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasi (transaminasi ossaloacetica glutammica sierica); GFR = velocità di filtrazione glomerulare; Uln = limite superiore del normale.

1. I criteri devono essere soddisfatti senza la dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi (PRBC) alle ultime 2 settimane.

2. La clearance della creatinina (CRCL) dovrebbe essere calcolata per standard istituzionale.

   • Frazione di eiezione cardiaca normale (> = 45% per ecocardiogramma) e nessuna evidenza di versamento pericardico emodinamicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma.
   • Saturazione di ossigeno aria della stanza del 90% o superiore.
   • Le tossicità correlate al trattamento dai trattamenti precedenti devono essere risolte a <= grado 2.
   • I partecipanti con metastasi del SNC, malattia leptomeningea o meningite carcinomatosa sono ammissibili se sono asintomatici, hanno completato il trattamento per la malattia del SNC e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'ingresso dello studio. I partecipanti devono avere una malattia del SNC radiograficamente stabile senza edema associato almeno tre mesi prima dell'ingresso dello studio. Inoltre, i partecipanti hanno dovuto interrompere il trattamento con corticosteroidi o i farmaci antisoling non profilattici per queste metastasi almeno quattro settimane prima dell'ingresso dello studio.
   • I partecipanti al potenziale e ai partecipanti che possono fare i bambini devono accettare di utilizzare contraccezione o astinenza altamente efficaci.
   • I partecipanti che sono infermieristici o pianificano di allattare un bambino devono accettare di interrompere/posticipare l'assistenza infermieristica per la durata della terapia dello studio e per 12 mesi dopo la somministrazione del prodotto cellulare o per 4 mesi dal momento in cui nessuna prova di persistenza/cellule modificate del gene è documentata nel sangue dei partecipanti.
   • Capacità del partecipante di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

   Criteri di esclusione:

   Un individuo che soddisfa uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

   • Precedente terapia sistemica, terapia sperimentale, radiazioni e/o chirurgia entro 14 giorni prima della leukaferesi e 21 giorni prima della chemioterapia di linfodettazione.
   • Somministrazione precedente di anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1 o altri agenti che, secondo l'opinione del PI, possono stimolare l'attività immunitaria e interferire con un'infusione di cellule CAR-T entro 8 settimane prima dell'inizio del trattamento.
   • Partecipanti con qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (ad es. grave immunodeficienza combinata).
   • Partecipanti con storia attiva o storia di malattia autoimmune o immunitaria come sclerosi multipla, lupus, malattia infiammatoria intestinale, artrite reumatoide o vasculite da vasi di piccole dimensioni. Nota: i partecipanti con vitiligine, carenze endocrine tra cui la tiroidite gestite con ormoni sostitutivi, inclusi i corticosteroidi fisiologici, sono ammissibili.
   • Storia di grave reazione immediata di ipersensibilità alla ciclofosfamide o alla fludarabina.
   • Dosi terapeutiche di terapia corticosteroide sistemica entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Sono consentite dosi fisiologiche di steroidi (fino a 5 mg/giorno di prednisolone o equivalente). Sono consentite creme di corticosteroidi, unguenti e colliri.
   • Partecipanti con fibrosi polmonare, malattia polmonare infiammatoria o evidenza di polmonite su studi di imaging al basale o storia medica di questi disturbi.

   • Il partecipante ha qualsiasi altra malignità precedente o simultanea con le seguenti eccezioni:

     • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente
     • Carcinoma in situ della cervice o del seno, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 12 mesi prima dell'inizio della terapia di studio.
     • Cancro cutaneo non melanoma trattato.
     • Fase 0 o 1 Melanoma si è completamente resettato almeno 12 mesi prima dell'inizio della terapia di studio.
     • Cancro alla prostata confinato con organizzato con successo senza evidenza di malattie progressive basate sui livelli di PSA e non sono in terapia attiva.
     • Una malignità primaria che è stata completamente resecata e in remissione completa per> = 5 anni.
   • Elettrocardiogramma che mostra un intervallo QTC> 450 msec nei maschi e> 470 msec nelle femmine (> 80 msec per i partecipanti con blocco di ramo del fascio). La formula di Fridericia S o Bazett può essere utilizzata per correggere l'intervallo QT.

   • Il partecipante ha un'infezione attiva con HIV, virus dell'epatite B, HCV o HTLV come definito di seguito:

     • Serologia positiva per HIV, HTLV-1 o HTLV-2.
     • Infezione da epatite B attiva come dimostrato per prova per l'antigene superficiale dell'epatite B. I partecipanti che sono antigene di superficie dell'epatite B ma sono l'epatite B core anticorpo positivo devono avere epatite B non rilevabile e ricevere profilassi contro la riattivazione virale.
     • Infezione da epatite C attiva come dimostrato dal test di RNNA dell'epatite C. I partecipanti che sono anticorpi HCV positivi saranno sottoposti a screening per l'RNA di HCV da qualsiasi PCR di trascrizione inversa o dosaggio del DNA ramificato. Se l'anticorpo HCV è positivo, l'ammissibilità verrà determinata in base a un valore di RNA di screening negativo.
   • Il partecipante è incinta o intende essere incinta durante il periodo di contraccezione richiesto per i partecipanti al potenziale di gravidanza.
   • I partecipanti che hanno ricevuto vaccini vaccini vivi o attenuati o virus entro 30 giorni prima dell'inizio dell'iniziazione del trattamento
   • Partecipanti con una storia di disturbo convulsivo se non a causa di lesioni metastatiche ora trattate.
   • La malattia intercorrente non controllata in corso, incluso ma non limitato alle infezioni in corso o attiva, che avrebbe un impatto sulla sicurezza dei partecipanti o limiterebbe la conformità ai requisiti di studio.