Anti-Mesothelin TNAive/SCM HYP218 (TNHYP218) CAR T-celler hos deltakere med mesothelinuttrykkende faste svulster inkludert mesothelioma

• Inkluderingskriterier:

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier. For denne protokollen er behandlingsinitiering definert som den første dagen for lymfodepletterende cellegift.

• Deltakeren må ha ubehandlelig, lokalt avansert eller metastatisk eller tilbakevendende mesothelioma og andre mesothelin som uttrykker solide svulster. For deltakere med mesothelioma vil bare de med epitelioid eller bifasisk histologi (med> 80% epitelioidkomponent) være kvalifisert. Diagnosen vil bli bekreftet av Laboratory of Pathology, CCR, NCI.
• Deltakeren må ha kommet videre med minst en FDA-godkjent systemisk terapi ansett som standard for omsorg for deres tumortype. Det er ingen grense for antall tidligere behandlingsregimer. Merk: Gitt den aggressive karakteren av kreft i bukspyttkjertelen, kan ellers kvalifiserte personer med denne krefttypen gjennomgå leukaferese før eller mens de får frontlinjebehandlingen så lenge de oppfyller alle andre inkluderingskriterier. Imidlertid vil TNHYP218 CAR T -celler bare bli administrert etter progresjon på førstelinjestandard for omsorgsterapi.
• Deltakeren må ha minst 1 målbar lesjon av RECIST versjon 1.1.
• Tumor må ha MSLN -positivitet på 2+ til 3+ i> = 50% kreftceller ved immunhistokjemi på ferskinnsamlet biopsi eller arkivvev.
• Alder> = 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0 eller 1.
• Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

System: Laboratorieverdi

Hematologisk

• Hemoglobi:> = 9 g/dl (a)
• Absolutt neutrofiltelling:> = 1500/MCL

Blodplater:> = 100 000/MCL

Lever

• Totalt bilirubin: <= 2,5 x Institusjonell ULN eller direkte bilirubin ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer> 1,5 x uln
• AST og ALT <= 2,5 x Institusjonell ULN (<= 5 x ULN for deltakere med levermetastaser)

Nyre

• Kreatinin eller: <= 1,5 x uln eller
• Beregnet (B) kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CRCL)> = 50 ml/min for deltaker med kreatininnivå> 1,5 x institusjonell ULN

Koagulasjon

• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombin tid (PT): <= 1,5 x ULN Med mindre deltakeren mottar antikoagulantbehandling hvis PT eller APTT er innenfor terapeutisk rekkevidde av tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert delvis tromboplastintid (APTT): <= 1,5 x ULN Med mindre deltakeren mottar antikoagulantbehandling hvis PT eller APTT er innenfor terapeutisk rekkevidde av tiltenkt bruk av antikoagulantia

ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serum glutamisk pyruvisk transaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutamisk oksaloediketisk transaminase); GFR = glomerulær filtreringshastighet; ULN = øvre grense for normal.

1. Kriterier må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakket røde blodlegemer (PRBC) transfusjon i løpet av de siste 2 ukene.

2. Kreatininklarering (CRCL) skal beregnes per institusjonell standard.

   • Normal hjerteutkastingsfraksjon (> = 45% ved ekkokardiogram) og ingen bevis for hemodynamisk signifikant perikardial effusjon som bestemt av et ekkokardiogram.
   • Romsluft oksygenmetning på 90% eller høyere.
   • Behandlingsrelaterte toksisiteter fra tidligere behandlinger må løses til <= grad 2.
   • Deltakere med CNS -metastaser, leptomeningeal sykdom eller karsinomatøs hjernehinnebetennelse er kvalifisert hvis de er asymptomatiske, har fullført behandlingen for CNS -sykdom og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før studien. Deltakerne må ha radiografisk stabil CNS -sykdom uten assosiert ødem minst tre måneder før studiet inntreden. I tillegg har deltakerne måttet ha avviklet kortikosteroidbehandling eller ikke-prophylaktiske antisizure medisiner for disse metastasene minst fire uker før studiet.
   • Deltakere med barnehovedpotensial og deltakere som kan far, må gå med på å bruke svært effektiv prevensjon eller avholdenhet.
   • Deltakere som pleier eller planlegger å pleie et barn, må gå med på å avbryte/utsette sykepleie i løpet av studieterapi og i 12 måneder etter administrering av celleproduktet eller i 4 måneder fra det tidspunktet ingen bevis for utholdenhet/genmodifiserte celler er dokumentert i deltakerens blod.
   • Deltakernes evne til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

   Eksklusjonskriterier:

   En person som oppfyller noen av følgende kriterier, vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

   • Tidligere systemisk terapi, en undersøkelsesbehandling, stråling og/eller kirurgi innen 14 dager før leukaferese og 21 dager før lymfodeplettering av cellegift.
   • Tidligere administrering av anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistoffer eller andre midler som etter PIs mening kan stimulere immunaktivitet og forstyrre en infusjon av CAR-T-celler innen 8 uker før behandlingsinitiering.
   • Deltakere med noen form for primær immunsvikt (f.eks. alvorlig kombinert immunsvikt).
   • Deltakere med aktiv eller historie med autoimmun eller immunformidlet sykdom som multippel sklerose, lupus, inflammatorisk tarmsykdom, revmatoid artritt eller vaskulitt med lite kar. Merk: Deltakere med vitiligo, endokrine mangler inkludert skjoldbruskkjertelen som administreres med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifiserte.
   • Historie med alvorlig øyeblikkelig overfølsomhetsreaksjon på cyklofosfamid eller fludarabin.
   • Terapeutiske doser av systemisk kortikosteroidbehandling innen 14 dager før behandlingsinitiering. Fysiologiske doser av steroider (opptil 5 mg/dag prednisolon eller tilsvarende) er tillatt. Kortikosteroidkremer, salver og øyedråper er tillatt.
   • Deltakere med lungefibrose, inflammatorisk lungesykdom eller bevis på pneumonitt ved baseline -avbildningsstudier eller medisinsk historie om disse lidelsene.

   • Deltakeren har noen annen tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:

     • Tilstrekkelig behandlet basalcelle eller plateepitelkarsinom
     • In situ karsinom i livmorhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uten bevis for tilbakefall i minst 12 måneder før initiering av studieterapi.
     • Behandlet hudkreft som ikke er melanom.
     • Fase 0 eller 1 melanom resekterte fullstendig minst 12 måneder før initiering av studieterapi.
     • Vellykket behandlet orgelkonfinert prostatakreft uten bevis for progressiv sykdom basert på PSA-nivåer og er ikke på aktiv terapi.
     • En primær malignitet som er blitt fullstendig reseksert og i fullstendig remisjon i> = 5 år.
   • Elektrokardiogram som viser et QTC -intervall> 450 msek hos hanner og> 470 msek hos kvinner (> 80 msek for deltakere med buntgrenblokk). Enten kan Fridericia S eller Bazetts formel brukes til å korrigere QT -intervallet.

   • Deltakeren har aktiv infeksjon med HIV, hepatitt B -virus, HCV eller HTLV som definert nedenfor:

     • Positiv serologi for HIV, HTLV-1 eller HTLV-2.
     • Aktiv hepatitt B -infeksjon som demonstrert ved test for hepatitt B overflateantigen. Deltakere som er hepatitt B overflateantigen -negative, men er hepatitt B -kjerneantistoffpositive, må ha uoppdagelig hepatitt B DNA og får profylakse mot viral reaktivering.
     • Aktiv hepatitt C -infeksjon som demonstrert ved hepatitt C RNA -test. Deltakere som er HCV -antistoffpositive vil bli screenet for HCV RNA ved en hvilken som helst omvendt transkripsjon PCR eller forgrenet DNA -analyse. Hvis HCV -antistoff er positivt, vil kvalifiseringen bestemmes basert på en negativ screening RNA -verdi.
   • Deltakeren er gravid eller har til hensikt å være gravid i den nødvendige prevensjonsperioden for deltakere med fertilpotensial.
   • Deltakere som fikk levende eller dempet vaksine eller virusbasert vaksine innen 30 dager før initiering av behandling
   • Deltakere med en historie med anfallsforstyrrelser med mindre de nå er behandlet metastatiske lesjoner.
   • Pågående ukontrollert mellomstrømssykdom, inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, som vil påvirke deltakernes sikkerhet eller begrense etterlevelse av studiekravene.