Anti-mesothelin Tnaive/SCM HYP218 (TNHYP218) CAR T buňkami u účastníků s pevnými nádory exprimujícími mezothelin včetně mesotheliomu

• Kritéria pro zařazení:

Aby byl jednotlivec způsobilý k účasti na této studii, musí splňovat všechna následující kritéria. Pro tento protokol je zahájení léčby definováno jako první den chemoterapie lymfodeplávání.

• Účastník musí mít neresekovatelné, lokálně pokročilé nebo metastatické nebo opakující se mezoteliom a další mezothelin exprimující solidní nádory. Pro účastníky s mezoteliomem budou způsobilé pouze osoby s epitelioidou nebo bifázickou histologií (s> 80% epitelioidní složkou). Diagnóza bude potvrzena Laboratoř patologie, CCR, NCI.
• Účastník musel postupovat alespoň na jedné systémové terapii schválené FDA, která byla považována za standard péče o svůj typ nádoru. Počet předchozích režimů léčby neexistuje žádný limit. Poznámka: Vzhledem k agresivní povaze rakoviny pankreatu může jinak způsobilý jednotlivci s tímto typem rakoviny podrobit leukaferézi před nebo zatímco se dostávají do léčby v první linii, pokud splňují všechna ostatní kritéria pro zařazení. Avšak TNHYP218 CAR T buňky budou podávány až po progresi na standardní péči o první linii.
• Účastník musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi podle verze RECIST 1.1.
• Nádor musí mít pozitivitu MSLN 2+ až 3+ v> = 50% rakovinných buněk imunohistochemií na čerstvě shromážděnou biopsii nebo archivní tkáni.
• Věk> = 18 let.
• Výkonnost ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) výkon 0 nebo 1.
• Účastníci musí mít dostatečnou funkci orgánů a dřeně, jak je definováno níže:

Systém: Laboratorní hodnota

Hematologické

• Hemoglobi:> = 9 g/dl (a)
• Absolutní počet neutrofilů:> = 1 500/MCL

Destičky:> = 100 000/mcl

Jaterní

• Celkový bilirubin: <= 2,5 x institucionální ULN nebo přímý bilirubin Uln pro účastníky s celkovými hladinami bilirubinu> 1,5 x Uln
• AST a ALT <= 2,5 x Institucionální ULN (<= 5 x ULN pro účastníky s metastázami jater)

Renal

• Kreatinin nebo: <= 1,5 x uln nebo
• Vypočítaná (b) clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo crcl)> = 50 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu> 1,5 x institucionální ULN

Koagulace

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): <= 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo aptt v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulantů
• Aktivovaný částečný čas tromboplastinu (APTT): <= 1,5 x uln, pokud účastník nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo APTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulantů

Alt (SGPT) = alanin aminotransferáza (sérová glutamická pyruvická transamináza); AST (SGOT) = aspartát aminotransferáza (sérová glutamická oxaloacetická transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; Uln = horní hranice normálního.

1. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez zabalené transfúze červených krvinek (PRBC) během posledních 2 týdnů.

2. Clearance kreatininu (CRCL) by měla být vypočtena na institucionální standard.

   • Normální srdeční ejekční frakce (> = 45% pomocí echokardiogramu) a žádný důkaz hemodynamicky významného perikardiálního výtoku, jak je stanoveno echokardiogramem.
   • Narturace kyslíku v pokoji 90% nebo vyšší.
   • Toxicita léčby z předchozích ošetření musí být vyřešena na <= stupeň 2.
   • Účastníci s metastázami CNS, leptomeningálním onemocněním nebo karcinomatózní meningitidou jsou způsobilí, pokud jsou asymptomatičtí, dokončili léčbu onemocnění CNS a před vstupem do studie se zotavili z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku. Účastníci musí mít radiograficky stabilní onemocnění CNS bez přidruženého otoku nejméně tři měsíce před vstupem do studie. Účastníci navíc museli pro tyto metastázy nejméně čtyři týdny před vstupem do studie ukončit léčbu kortikosteroidů nebo profylaktické antiseizurové léky.
   • Účastníci potenciálu a účastníků, kteří mohou otce děti, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce nebo abstinence.
   • Účastníci, kteří ošetřují nebo plánují ošetřování dítěte, musí souhlasit s tím, že ukončují/odkládají ošetřovatelství po dobu trvání studijní terapie a po dobu 12 měsíců po podání buněčného produktu nebo po dobu 4 měsíců od doby, kdy není v krvi účastníka dokumentován žádný důkaz o perzistenci/genové modifikované buňce.
   • Schopnost účastníka porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný dokument.

   Kritéria pro vyloučení:

   Jednotlivec, který splňuje některá z následujících kritérií, bude vyloučen z účasti na této studii:

   • Předchozí systémová terapie, vyšetřovací terapie, záření a/nebo chirurgický zákrok do 14 dnů před leukaferézou a 21 dnů před chemoterapií lymfodepleting.
   • Předchozí podávání anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 protilátek nebo jiných látek, které mohou podle názoru PI stimulovat imunitní aktivitu a narušit infuzi CAR-T buněk do 8 týdnů před zahájením léčby.
   • Účastníci s jakoukoli formou primární imunodeficience (např. závažná kombinovaná imunodeficience).
   • Účastníci s aktivní nebo anamnézou autoimunitního nebo imunitního onemocnění, jako je roztroušená skleróza, lupus, zánětlivé onemocnění střev, revmatoidní artritida nebo vaskulitidou malé cévy. Poznámka: Účastníci s vitiligo, endokrinní nedostatky včetně tyreoiditidy zvládnuté s náhradními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů jsou způsobilé.
   • Historie závažné reakce s okamžitá hypersenzitivitou na cyklofosfamid nebo fludarabin.
   • Terapeutické dávky systémové kortikosteroidní terapie do 14 dnů před zahájením léčby. Jsou povoleny fyziologické dávky steroidů (až 5 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentu). Kortikosteroidní krémy, masti a oční kapky jsou povoleny.
   • Účastníci s plicní fibrózou, zánětlivým plicním onemocněním nebo důkazem pneumonitidy na základních zobrazovacích studiích nebo anamnézou těchto poruch.

   • Účastník má jakoukoli jinou předchozí nebo souběžnou malignitu s následujícími výjimkami:

     • Adekvátně ošetřený karcinom bazálních buněk nebo spinocelulárních buněk
     • Karcinom in situ děložního čípku nebo prsu, léčený kurátorským a bez důkazu recidivy po dobu nejméně 12 měsíců před zahájením studijní terapie.
     • Ošetřený rakovina kůže nemelanomu.
     • Fáze 0 nebo 1 melanom zcela resekoval nejméně 12 měsíců před zahájením studijní terapie.
     • Úspěšně ošetřený rakovina prostaty zkonfigurovaného orgánem bez důkazu progresivního onemocnění založeného na hladinách PSA a není na aktivní terapii.
     • Primární malignita, která byla zcela resekována a v úplné remisi po dobu> = 5 let.
   • Elektrokardiogram ukazující interval QTC> 450 ms u mužů a> 470 ms u žen (> 80 ms pro účastníky s blokem větve svazku). K opravě QT intervalu může být použit buď Fridecia S nebo Bazettova vzorec.

   • Účastník má aktivní infekci HIV, virem hepatitidy B, HCV nebo HTLV, jak je definováno níže:

     • Pozitivní sérologie pro HIV, HTLV-1 nebo HTLV-2.
     • Aktivní infekce hepatitidy B, jak je prokázána testem povrchového antigenu hepatitidy B. Účastníci, kteří jsou negativní na povrchovou antigen hepatitidy B, ale jsou pozitivní na protilátku jádra hepatitidy B, musí mít nedetekovatelnou DNA hepatitidy B a dostávat profylaxi proti virové reaktivaci.
     • Aktivní infekce hepatitidy C, jak prokazuje test RNA hepatitidy C. Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátku HCV, budou prověřeni na HCV RNA jakoukoli reverzní transkripční PCR nebo rozvětvenou test DNA. Pokud je HCV protilátka pozitivní, bude stanovena způsobilost na základě negativní hodnoty screeningu RNA.
   • Účastník je těhotný nebo má v úmyslu být těhotná během požadovaného období antikoncepce pro účastníky porodu.
   • Účastníci, kteří obdrželi živou nebo oslabenou vakcínu nebo vakcínu proti viru do 30 dnů před zahájením zahájení léčby
   • Účastníci s anamnézou poruchy záchvatů, pokud nejsou kvůli nyní léčeným metastatickým lézím.
   • Probíhající nekontrolované interkulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, což by ovlivnilo bezpečnost účastníků nebo omezila dodržování požadavků na studium.