Effekt av glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) -receptoragoniststimulering på rökförbrukning hos typ 2-diabetespatienter

Diabetes har blivit ett allt svårare global hälsoproblem. År 2021 levde uppskattningsvis 537 miljoner vuxna över hela världen med diabetes, och detta antal beräknas stiga till 783 miljoner år 2045, vilket återspeglar en ökning med 46%. Mot bakgrund av den stigande globala prevalensen av diabetes har rökning identifierats som en viktig riskfaktor för början, liksom en bidragsgivare till dålig glykemisk kontroll och utvecklingen av kroniska diabeteskomplikationer. Dessutom är rökning en oberoende riskfaktor för förhöjda HBA1C -nivåer. Det har rapporterats att HBA1C för varje ytterligare 20 paket med rökning ökar med 0,12%. En metaanalys av 46 prospektiva studier avslöjade att rökning ökar risken för dödlighet av alla orsaker hos patienter med diabetes med 48%, risken för koronar hjärtsjukdom med 54%, hjärtinfarkt med 52%och stroke med 44%. Dessutom har rökning kopplats till en ökad förekomst av proteinuri och diabetisk nefropati.

Trots över 50 års globala tobaksbekämpningsinsatser är rökning ett av de största folkhälsohoten i historien. Tobaksanvändning ansvarar för cirka 8 miljoner dödsfall årligen, med över 7 miljoner tillskrivna direkt rökning och cirka 1,3 miljoner till begagnade exponering för rök. Även om många interventioner för rökavvänjning finns tillgängliga, förblir framgångsgraden suboptimal och belyser behovet av nya strategier. För närvarande anses en kombination av farmakoterapi och rådgivning vara det mest effektiva tillvägagångssättet för rökavvänjning. Resultat från två metaanalyser som genomfördes 2013 och 2016 tyder emellertid på att resultaten förblir otillfredsställande. Uttagssymtomen och viktökning efter uppkomsten i samband med konventionella metoder för rökavvänjning är bland de främsta orsakerna till återfall.

Patienter med T2DM upplever ofta ökad hunger. Efter upphörande av rökning minskas aptitundertryckande effekter av nikotin, vilket leder till ökat matintag. Dessutom kan rökavvänjning förändra tarmmikrobiota, vilket ytterligare bidrar till viktökning. Viktökning avskaffar emellertid inte de långsiktiga fördelarna med att röka upphör, vilket avsevärt minskar risken för hjärt-kärlsjukdomar och dödlighet av alla orsaker. När man undersöker nya terapier för rökavvänjning är det viktigt att hantera både nikotinuttagssyndrom och de negativa metaboliska effekterna av rökavvänjning, såsom viktökning, för att maximera framgångsgraden för upphörande.

Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1), ett tarmhormon, har fått betydande forskningsintresse. Det är ett inkretinhormon som utsöndras av tarmceller som svar på näringsintag. GLP-1 verkar på hypotalamus för att förbättra mättnad och minska matintaget samtidigt som man försenar gastrisk tömning. GLP-1-receptoragonister (GLP-1RA) används ofta för behandling av T2DM. De utövar glukos-sänkande effekter genom att stimulera insulinsekretion på ett glukosberoende sätt, hämmar glukagonutsöndring, ökande glukosupptag i muskel- och fettvävnader, undertrycker leverproduktion av glukos, försenar gastrisk tömning och minskande aptit.

Dessutom är GLP-1 inblandad i de delade neurobiologiska mekanismerna för beroende via det mesolimbiska belöningssystemet. Endogent GLP-1 produceras i Nucleus tractus Solitarius (NTS) i hjärnstammen och fungerar som en neurotransmitter frisatt i flera hjärnregioner involverade i belöningsbearbetning. Detta antyder att GLP-1 kan modulera beroende-relaterat beteende genom att dämpa neurala svar i belöningsrelaterade hjärnregioner. Inga studier har emellertid ännu undersökt effekterna av GLP-1RA på rökavvänjning hos patienter med T2DM. I synnerhet är det fortfarande oklart om GLP-1RA, vid standard terapeutiska doser för T2DM, kan samtidigt minska nikotinberoende.

Neuroimaging -studier har visat att kronisk nikotinanvändning inducerar kognitiva, strukturella och funktionella förändringar i hjärnan. Funktionell avbildningsforskning har identifierat insulaen som en kritisk region som är involverad i rökbeteende. En negativ korrelation har observerats mellan kortikalt tjocklek i isolerade subregioner och nikotinberoende. Dessutom har funktionella avbildningsstudier visat en positiv korrelation mellan nikotinberoende och aktivering av den främre och bakre insulaen som svar på rökrelaterade ledtrådar. Nylig forskning har vidare avslöjat en negativ korrelation mellan nikotinberoende och anslutning mellan vänster och höger rygg och vänster ventral främre insula och den överlägsna parietal lobulen (SPL), inklusive vänster precuneus. Insula har således identifierats som ett potentiellt mål för nikotinberoende. Dessutom har den vänstra Praecuneus föreslagits som en neuroimaging biomarkör för nikotinberoende, med regionala homogenitetsvärden (Reho) i höger överlägsen frontala gyrus och vänster Praecuneus som skiljer nikotinberoende individer.

Hittills har inga studier undersökt nikotinberoende hos patienter med T2DM. Baserat på dessa fynd antar vi att GLP-1RA kan modulera neurala svar i belöningsbehandlingsregioner i hjärnan och därmed minska nikotinberoende och cigarettförbrukning hos patienter med T2DM.