En studie av PATAS-trifluoroacetat med enstaka stigande doser i friska försökspersoner och multipla stigande doser hos försökspersoner med typ 2-diabetes

Inklusionskriterier:

• Del 1: Inklusionskriterier för enkel stigande dos

  1. Friska manliga och kvinnliga försökspersoner, 18 till 55 år inklusive, vid tidpunkten för att ha undertecknat informerat samtyckesformulär (ICF);
  2. Villiga och kapabla att ge skriftligt informerat samtycke för deltagande i studien innan påbörjandet av några screening- eller studiespecifika procedurer;
  3. Kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 20,0 till 35,0 kg/m2 inklusive vid screening;
  4. I allmänhet god hälsa, enligt bedömning av huvudforskaren, baserat på medicinsk/kirurgisk anamnes och resultat av fysisk undersökning, vitalparametrar, kliniska laboratorieutvärderingar och 12-avlednings EKG vid screening och incheckning (dag -1);
  5. Kvinnliga försökspersoner måste ha negativt resultat på serumgraviditetstest vid screeningsbesöket och negativt urinprov på graviditetstest vid incheckning (dag -1) (före första dosen av studieläkemedlet) och får inte vara gravida, ammande eller planera en graviditet från screeningsbesöket till 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet;
  6. Negativt testresultat för svår akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 vid incheckning (dag -1); och
  7. Villiga att följa alla studieprocedurer och krav under hela studieperioden.

Exklusionskriterier:

1. Kliniskt signifikant anamnes av astma, eksem eller något annat allergiskt tillstånd eller tidigare svår överkänslighet; Obs: Icke-aktiv hösnuva är inte exkluderande.
2. Leverfunktionstester (alaninaminotransferas [ALT], aspartataminotransferas [AST], alkalisk fosfatas [ALP], totalt bilirubin) utanför följande övre normalgränser (ULN) vid screening eller vid incheckning (dag -1): a. För ALT och AST, mätningar >1,5 × ULN; b. För ALP, mätningar >2 × ULN; eller c. För totalt bilirubin, mätningar >1,5 × ULN.
3. Uppskattad glomerulär filtreringshastighet ≤60 mL/min/1,73 m2 baserat på Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-ekvationen vid screening eller vid incheckning (dag -1);
4. Tyroideastimulerande hormon (TSH) utanför referensintervallet (t.ex. TSH <1 × nedre normalgräns [LLN] eller TSH >1 × ULN) vid screening; Obs: Onormala TSH-resultat kommer att leda till ett fritt tyroxin (T4)-test.
5. Anamnes av oförklarlig synkope, hjärtstopp, oförklarliga hjärtarytmier eller torsades de pointes, eller strukturell hjärtsjukdom;
6. Personlig eller familjeanamnes av långt QT-syndrom;
7. Kliniskt signifikant anamnes av någon sjukdom eller störning (dvs. gastrointestinal, kardiovaskulär, respiratorisk, renal, hepatisk, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk eller metabol) som bedöms vara exkluderande, enligt huvudforskarens bedömning;
8. Onormal puls eller blodtryck (BT) mätningar vid screening, definierat som: a. Puls <40 bpm eller >100 bpm; b. Systoliskt BT <90 mmHg eller >140 mmHg; eller c. Diastoliskt BT <50 mmHg eller >90 mmHg.
9. Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser vid screening eller vid incheckning (dag -1), definierat som förlängning av genomsnittligt QTcF-intervall >450 ms för män och >470 ms för kvinnor, eller andra kliniskt signifikanta EKG-avvikelser enligt huvudforskarens bedömning;
10. Positiv för hepatit B ytantigen, HIV-antikropp eller hepatit C virus-antikropp vid screening;
11. Mottagning av något undersökningspreparat inom 30 dagar före första studieläkemedelsadministration (90 dagar för undersökta biologiska ämnen) eller 5 halveringstider före första studieläkemedelsadministration, beroende på vilket som är längre, eller deltagande i >3 kliniska studier inom 12 månader; 22. Känd eller misstänkt överkänslighet mot PATAS eller några komponenter i den använda formuleringen (natriumhydroxid eller mannitol);

Del 2: Inklusionskriterier för multipel stigande dos

1. Manliga och kvinnliga försökspersoner, 18 till 65 år inklusive, vid tidpunkten för att ha undertecknat ICF;
2. Villiga och kapabla att ge skriftligt informerat samtycke för deltagande i studien innan påbörjandet av några screening- eller studiespecifika procedurer;
3. Diagnos av T2D >1 år före screening;
4. Försökspersoner bör vara på en stabil dos av en oral monoterapi (tillåtna monoterapier inkluderar metformin och dipeptidylpeptidas 4-hämmare) i minst 90 dagar före screening eller hantera tillståndet genom kost och motion i minst 90 dagar före screening;
5. Glykosylerat hemoglobin ≥7,5% och <9,5% vid screening;
6. BMI inom intervallet 25,0 till 40,0 kg/m2 inklusive vid screening;
7. I allmänhet god hälsa, enligt bedömning av huvudforskaren, baserat på medicinsk/kirurgisk anamnes och resultat av fysisk undersökning, vitalparametrar, kliniska laboratorieutvärderingar och 12-avlednings EKG vid screening och vid pre-dos incheckning (dag -1);
8. Kvinnliga försökspersoner måste ha negativt resultat på serumgraviditetstest vid screeningsbesöket och negativt urinprov på graviditetstest vid pre-dos incheckning (dag -1) (före första dosen av studieläkemedlet) och får inte vara gravida, ammande eller planera en graviditet från screeningsbesöket till 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet;

Exklusionskriterier

1. Dåligt kontrollerad diabetes med fluktuerande blodsockernivåer, enligt huvudforskarens bedömning;
2. Anamnes av diabetisk ketoacidos eller hyperosmolärt koma under de 6 månaderna före screening;
3. Anamnes av nivå 3 hypoglykemi under de 6 månaderna före screening eller anamnes av hypoglykemimedvetenhet;
4. Anamnes eller nuvarande evidens av typ 1-diabetes eller någon annan form av diabetes (t.ex. latent autoimmun diabetes hos vuxna, MODY eller sekundär diabetes);
5. Anamnes av aktiv eller okontrollerad diabetiska komplikationer (dvs. neuropati, retinopati, nefropati, gastropares); Obs: Diabetiska komplikationer som, enligt huvudforskarens åsikt, är stabila tillåts.
6. Ovillig eller oförmögen att använda studie-tillhandahållet kontinuerligt glukosmonitor (CGM); Obs: Försökspersoner som för närvarande använder en personlig CGM-enhet för övervakning av sina blodsockernivåer och är ovilliga att avsluta användningen eller planerar att använda en personlig CGM-enhet för övervakning av sina blodsockernivåer är uteslutna från studien. Obs: Försökspersoner som använder ett glukometer för att övervaka blodsockernivåer bör fortsätta använda enheten under studien, enligt standardvård.
7. Kliniskt signifikant anamnes av astma, eksem eller något annat allergiskt tillstånd eller tidigare svår överkänslighet; Obs: Icke-aktiv hösnuva är inte exkluderande.
8. Har en aktiv eller obehandlad malignitet eller har varit i remission från malignitet i ≤5 år utom välbehandlad bascellscancer i huden eller cervikal cancer in situ;
9. Leverfunktionstester (ALT, AST, ALP, totalt bilirubin) utanför följande ULN vid screening eller vid incheckning (dag -1): a. För ALT och AST, mätningar >1,5 × ULN; b. För ALP, mätningar >2 × ULN; eller c. För totalt bilirubin, mätningar >1,5 × ULN.
10. TSH <1 × LLN eller TSH >1,5 × ULN vid screening; Obs: Onormala TSH-resultat kommer att leda till ett T4-test.
11. Okontrollerad hypotyreos eller hypertyreos, enligt huvudforskarens bedömning; Obs: Om en försöksperson är på levotyroxinterapi, bör försökspersonen vara på en stabil dos i minst 6 veckor före screening.
12. Uppskattad glomerulär filtreringshastighet ≤60 mL/min/1,73 m2 baserat på CKD-EPI-ekvationen vid screening eller vid pre-dos incheckning (dag -1);
13. Anamnes av oförklarlig synkope, hjärtstopp, oförklarliga hjärtarytmier eller torsades de pointes, eller strukturell hjärtsjukdom;
14. Personlig eller familjeanamnes av långt QT-syndrom;
15. Kliniskt signifikant anamnes av någon sjukdom eller störning (dvs. gastrointestinal, kardiovaskulär, respiratorisk, renal, hepatisk, dermatologisk eller psykiatrisk) som bedöms vara exkluderande, enligt huvudforskarens bedömning;
16. Onormal puls eller BT mätningar vid screening, definierat som: a. Puls <40 bpm eller >100 bpm; b. Systoliskt BT <90 mmHg eller >150 mmHg; eller c. Diastoliskt BT <50 mmHg eller >90 mmHg.
17. Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser vid screening eller vid incheckning (dag -1), definierat som förlängning av genomsnittligt QTcF-intervall >450 ms för män och >470 ms för kvinnor, eller andra kliniskt signifikanta EKG-avvikelser enligt huvudforskarens bedömning;
18. Någon annan kliniskt signifikant laboratorieavvikelse som bedöms vara exkluderande, enligt huvudforskarens bedömning;
19. Användning av insulin, sulfonylurea, peroxisom proliferator aktiverad receptor gamma agonister, natrium-glukos transportprotein 2-hämmare, pramlintid eller glukagonliknande peptid-1 receptoragonister inom 90 dagar före screening;
20. Användning av några immunosuppressiva eller systemiska steroider i ≥7 dagar under de 90 dagarna före pre-dos incheckning (dag -1);
21. Positivt urinprov på droger (missbruksdroger) eller urinkotinintest vid screening och/eller pre-dos incheckning (dag -1) eller anamnes av drog-/kemikaliemissbruk inom 1 år före screening;
22. Användning av tobaks- eller nikotininnehållande produkter inom 90 dagar före screening eller ovilja att avstå från användning av tobaks- eller nikotininnehållande produkter under studien;
23. Har typiskt veckovis alkoholkonsumtion av ≥14 alkoholdrycker. En drink
24. Positiv för hepatit B ytantigen, HIV-antikropp eller hepatit C virus-antikropp vid screening;