Um Estudo de Trifluoroacetato de PATAS Utilizando Doses Únicas Ascendentes em Voluntários Saudáveis e Doses Múltiplas Ascendentes em Indivíduos com Diabetes Tipo 2

Critérios de Inclusão:

• Parte 1: Critérios de Inclusão de Dose Única Ascendente

  1. Indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino, com idades entre 18 e 55 anos, inclusive, no momento da assinatura do Formulário de Consentimento Informado (FCI);
  2. Dispostos e capazes de dar consentimento informado por escrito para participação no estudo antes do início de qualquer procedimento de Triagem ou específico do estudo;
  3. Índice de massa corporal (IMC) dentro do intervalo de 20,0 a 35,0 kg/m2, inclusive, na Triagem;
  4. Em geral com boa saúde, na opinião do Investigador, com base no histórico médico/cirúrgico e nos resultados do exame físico, sinais vitais, avaliações laboratoriais clínicas e eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações na Triagem e no Check-In (Dia -1);
  5. As participantes do sexo feminino devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico na Visita de Triagem e um teste de gravidez urinário negativo no Check-In (Dia -1) (antes da primeira dose do medicamento do estudo) e não devem estar grávidas, amamentando ou planejando uma gravidez desde a Visita de Triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo;
  6. Resultado negativo para o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 no Check-In (Dia -1); e
  7. Dispostos a cumprir todos os procedimentos e requisitos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Histórico clinicamente significativo de asma, eczema ou qualquer outra condição alérgica ou hipersensibilidade grave prévia; Nota: Febre dos fenos não ativa não é excludente.
2. Testes de função hepática (alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST], fosfatase alcalina [FA], bilirrubina total) fora dos seguintes limites superiores do normal (LSN) na Triagem ou no Check-In (Dia -1): a. Para ALT e AST, medições >1,5 × LSN; b. Para FA, medições >2 × LSN; ou c. Para bilirrubina total, medições >1,5 × LSN.
3. Taxa de filtração glomerular estimada ≤60 mL/min/1,73 m2 com base na equação da Collaboration do Estudo da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) na Triagem ou no Check-In (Dia -1);
4. Hormona estimulante da tiroide (TSH) fora do intervalo de referência (por exemplo, TSH <1 × limite inferior do normal [LIN] ou TSH >1 × LSN) na Triagem; Nota: Resultados anormais de TSH serão encaminhados para um teste de tiroxina livre (T4).
5. Histórico de síncope inexplicada, paragem cardíaca, arritmias cardíacas inexplicadas ou torsades de pointes, ou doença cardíaca estrutural;
6. Histórico pessoal ou familiar de síndrome do QT longo;
7. Histórico clinicamente significativo de qualquer doença ou distúrbio (ou seja, gastrointestinal, cardiovascular, respiratório, renal, hepático, neurológico, dermatológico, psiquiátrico ou metabólico) considerado excludente, na opinião do Investigador;
8. Medidas de frequência cardíaca ou pressão arterial (PA) anormais na Triagem, definidas como: a. Frequência cardíaca <40 bpm ou >100 bpm; b. Pressão arterial sistólica <90 mmHg ou >140 mmHg; ou c. Pressão arterial diastólica <50 mmHg ou >90 mmHg.
9. Anormalidades clinicamente significativas no ECG na Triagem ou no Check-In (Dia -1), definidas como prolongamento do intervalo QTcF médio >450 ms para homens e >470 ms para mulheres, ou outras anormalidades clinicamente significativas no ECG a critério do Investigador;
10. Positivo para antigénio de superfície da hepatite B, anticorpo HIV ou anticorpo do vírus da hepatite C na Triagem;
11. Recebimento de qualquer produto em investigação dentro de 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo (90 dias para agentes biológicos em investigação) ou 5 meias-vidas antes da primeira administração do medicamento do estudo, o que for maior, ou participação em >3 estudos clínicos dentro de 12 meses; 22. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a PATAS ou qualquer componente da formulação utilizada (hidróxido de sódio ou manitol);

Parte 2: Critérios de Inclusão de Dose Múltipla Ascendente

1. Indivíduos do sexo masculino e feminino, com idades entre 18 e 65 anos, inclusive, no momento da assinatura do FCI;
2. Dispostos e capazes de dar consentimento informado por escrito para participação no estudo antes do início de qualquer procedimento de Triagem ou específico do estudo;
3. Diagnóstico de DM2 >1 ano antes da Triagem;
4. Os indivíduos devem estar em dose estável de uma monoterapia oral (monoterapias permitidas incluem metformina e inibidores da dipeptidil peptidase 4) por pelo menos 90 dias antes da Triagem ou a gerir a condição através de dieta e exercício por pelo menos 90 dias antes da Triagem;
5. Hemoglobina glicada ≥7,5% e <9,5% na Triagem;
6. IMC dentro do intervalo de 25,0 a 40,0 kg/m2, inclusive, na Triagem;
7. Em geral com boa saúde, na opinião do Investigador, com base no histórico médico/cirúrgico e nos resultados do exame físico, sinais vitais, avaliações laboratoriais clínicas e ECG de 12 derivações na Triagem e no Check-In pré-dose (Dia -1);
8. As participantes do sexo feminino devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico na Visita de Triagem e um teste de gravidez urinário negativo no Check-In pré-dose (Dia -1) (antes da primeira dose do medicamento do estudo) e não devem estar grávidas, amamentando ou planejando uma gravidez desde a Visita de Triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo;

Critérios de Exclusão

1. Diabetes mal controlado com flutuações de açúcar no sangue, na opinião do Investigador;
2. Histórico de cetoacidose diabética ou coma hiperosmolar nos 6 meses anteriores à Triagem;
3. Histórico de hipoglicemia nível 3 nos 6 meses anteriores à Triagem ou histórico de inconsciência de hipoglicemia;
4. Histórico ou evidência atual de diabetes tipo 1 ou qualquer outra forma de diabetes (por exemplo, diabetes autoimune latente em adultos, diabetes da maturidade de início no jovem ou diabetes secundária);
5. Histórico de complicações diabéticas ativas ou não controladas (ou seja, neuropatia, retinopatia, nefropatia, gastroparesia); Nota: Complicações diabéticas que, na opinião do Investigador, estejam estáveis são permitidas.
6. Indisposto ou incapaz de usar o monitor contínuo de glucose (MCG) fornecido pelo estudo; Nota: Indivíduos que atualmente utilizam um dispositivo MCG pessoal para monitorizar os seus níveis de glucose no sangue e que não estão dispostos a interromper o uso ou planeiam utilizar um dispositivo MCG pessoal para monitorizar os seus níveis de glucose no sangue são excluídos do estudo. Nota: Indivíduos que usam um glicómetro para monitorizar os níveis de glucose no sangue devem continuar a usar o dispositivo durante o estudo, de acordo com o padrão de cuidados.
7. Histórico clinicamente significativo de asma, eczema ou qualquer outra condição alérgica ou hipersensibilidade grave prévia; Nota: Febre dos fenos não ativa não é excludente.
8. Tem uma malignidade ativa ou não tratada ou está em remissão de malignidade por ≤5 anos, exceto carcinoma basocelular da pele bem tratado ou cancro do colo do útero in situ;
9. Testes de função hepática (ALT, AST, FA, bilirrubina total) fora dos seguintes LSN na Triagem ou no Check-In (Dia -1): a. Para ALT e AST, medições >1,5 × LSN; b. Para FA, medições >2 × LSN; ou c. Para bilirrubina total, medições >1,5 × LSN.
10. TSH <1 × LIN ou TSH >1,5 × LSN na Triagem; Nota: Resultados anormais de TSH serão encaminhados para um teste de T4.
11. Hipotireoidismo ou hipertireoidismo não controlado, na opinião do Investigador; Nota: Se um indivíduo estiver em terapia com levotiroxina, o indivíduo deve estar em dose estável por pelo menos 6 semanas antes da Triagem.
12. Taxa de filtração glomerular estimada ≤60 mL/min/1,73 m2 com base na equação CKD-EPI na Triagem ou no Check-In pré-dose (Dia -1);
13. Histórico de síncope inexplicada, paragem cardíaca, arritmias cardíacas inexplicadas ou torsades de pointes, ou doença cardíaca estrutural;
14. Histórico pessoal ou familiar de síndrome do QT longo;
15. Histórico clinicamente significativo de qualquer doença ou distúrbio (ou seja, gastrointestinal, cardiovascular, respiratório, renal, hepático, dermatológico ou psiquiátrico) considerado excludente, na opinião do Investigador;
16. Medidas de frequência cardíaca ou PA anormais na Triagem, definidas como: a. Frequência cardíaca <40 bpm ou >100 bpm; b. Pressão arterial sistólica <90 mmHg ou >150 mmHg; ou c. Pressão arterial diastólica <50 mmHg ou >90 mmHg.
17. Anormalidades clinicamente significativas no ECG na Triagem ou no Check-In (Dia -1), definidas como prolongamento do intervalo QTcF médio >450 ms para homens e >470 ms para mulheres, ou outras anormalidades clinicamente significativas no ECG a critério do Investigador;
18. Qualquer outra anormalidade laboratorial clinicamente significativa considerada excludente, na opinião do Investigador;
19. Uso de insulina, sulfonilureias, agonistas do recetor gama ativado por proliferador de peroxissoma, inibidores da proteína 2 de transporte de glucose-sódio, pramlintida ou agonistas do recetor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon dentro de 90 dias antes da Triagem;
20. Uso de qualquer imunossupressor ou esteroides sistémicos por ≥7 dias nos 90 dias anteriores ao Check-In pré-dose (Dia -1);
21. Rastreio urinário de drogas positivo (drogas de abuso) ou teste de cotinina urinária na Triagem e/ou no Check-In pré-dose (Dia -1) ou histórico de abuso de drogas/químicos dentro de 1 ano antes da Triagem;
22. Uso de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 90 dias antes da Triagem ou indisposição para abster-se do uso de produtos contendo tabaco ou nicotina durante o estudo;
23. Ter consumo semanal típico de álcool ≥14 bebidas alcoólicas. Uma bebida
24. Positivo para antigénio de superfície da hepatite B, anticorpo HIV ou anticorpo do vírus da hepatite C na Triagem;