Un estudio de trifluoroacetato de PATAS utilizando dosis únicas ascendentes en voluntarios sanos y dosis múltiples ascendentes en sujetos con diabetes tipo 2

Criterios de inclusión:

• Parte 1: Criterios de inclusión de dosis única ascendente

  1. Sujetos sanos de sexo masculino y femenino, de 18 a 55 años de edad, inclusive, en el momento de la firma del Formulario de Consentimiento Informado (FCI);
  2. Dispuestos y capaces de dar consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio antes del inicio de cualquier procedimiento de cribado o específico del estudio;
  3. Índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 20,0 a 35,0 kg/m2, inclusive, en el Cribado;
  4. En general con buena salud, según el criterio del Investigador, basándose en la historia médica/quirúrgica y los resultados del examen físico, signos vitales, evaluaciones de laboratorio clínico y electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en el Cribado y en el Registro (Día -1);
  5. Las sujetos femeninas deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero en la Visita de Cribado y una prueba de embarazo en orina negativa en el Registro (Día -1) (antes de la primera dosis del fármaco del estudio) y no deben estar embarazadas, en período de lactancia o planificando un embarazo desde la Visita de Cribado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio;
  6. Resultado negativo para el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 en el Registro (Día -1); y
  7. Dispuestos a cumplir con todos los procedimientos y requisitos del estudio durante toda la duración del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes clínicamente significativos de asma, eczema o cualquier otra condición alérgica o hipersensibilidad severa previa; Nota: La fiebre del heno no activa no es excluyente.
2. Pruebas de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina [FA], bilirrubina total) fuera de los siguientes límites superiores de lo normal (LSN) en el Cribado o en el Registro (Día -1): a. Para ALT y AST, mediciones >1,5 × LSN; b. Para FA, mediciones >2 × LSN; o c. Para bilirrubina total, mediciones >1,5 × LSN.
3. Tasa de filtración glomerular estimada ≤60 mL/min/1,73 m2 basada en la ecuación de Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) en el Cribado o en el Registro (Día -1);
4. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) fuera del rango de referencia (por ejemplo, TSH <1 × límite inferior de lo normal [LIN] o TSH >1 × LSN) en el Cribado; Nota: Los resultados anormales de TSH se reflejarán en una prueba de tiroxina libre (T4).
5. Antecedentes de síncope inexplicable, paro cardíaco, arritmias cardíacas inexplicables o torsades de pointes, o enfermedad cardíaca estructural;
6. Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo;
7. Antecedentes clínicamente significativos de cualquier enfermedad o trastorno (es decir, gastrointestinal, cardiovascular, respiratorio, renal, hepático, neurológico, dermatológico, psiquiátrico o metabólico) considerados excluyentes, según el criterio del Investigador;
8. Frecuencia cardíaca o mediciones de presión arterial (PA) anormales en el Cribado, definidas como: a. Frecuencia cardíaca <40 lpm o >100 lpm; b. PA sistólica <90 mmHg o >140 mmHg; o c. PA diastólica <50 mmHg o >90 mmHg.
9. Anomalías ECG clínicamente significativas en el Cribado o en el Registro (Día -1), definidas como prolongación del intervalo QTcF promedio >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres, u otras anomalías ECG clínicamente significativas según el criterio del Investigador;
10. Positivo para antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpo contra el VIH o anticuerpo contra el virus de la hepatitis C en el Cribado;
11. Recepción de cualquier producto en investigación dentro de los 30 días previos a la primera administración del fármaco del estudio (90 días para agentes biológicos en investigación) o 5 vidas medias antes de la primera administración del fármaco del estudio, lo que sea mayor, o participación en >3 estudios clínicos dentro de 12 meses; 22. Hipersensibilidad conocida o sospechada a PATAS o cualquier componente de la formulación utilizada (hidróxido de sodio o manitol);

Parte 2: Criterios de inclusión de dosis múltiple ascendente

1. Sujetos de sexo masculino y femenino, de 18 a 65 años de edad, inclusive, en el momento de la firma del FCI;
2. Dispuestos y capaces de dar consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio antes del inicio de cualquier procedimiento de cribado o específico del estudio;
3. Diagnóstico de DM2 >1 año antes del Cribado;
4. Los sujetos deben estar con una dosis estable de monoterapia oral (las monoterapias permitidas incluyen metformina e inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4) durante al menos 90 días antes del Cribado o manejando la condición a través de dieta y ejercicio durante al menos 90 días antes del Cribado;
5. Hemoglobina glicada ≥7,5% y <9,5% en el Cribado;
6. IMC dentro del rango de 25,0 a 40,0 kg/m2, inclusive, en el Cribado;
7. En general con buena salud, según el criterio del Investigador, basándose en la historia médica/quirúrgica y los resultados del examen físico, signos vitales, evaluaciones de laboratorio clínico y ECG de 12 derivaciones en el Cribado y en el Registro previo a la dosis (Día -1);
8. Las sujetos femeninas deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero en la Visita de Cribado y una prueba de embarazo en orina negativa en el Registro previo a la dosis (Día -1) (antes de la primera dosis del fármaco del estudio) y no deben estar embarazadas, en período de lactancia o planificando un embarazo desde la Visita de Cribado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio;

Criterios de exclusión

1. Diabetes mal controlada con fluctuaciones de azúcar en sangre, según el criterio del Investigador;
2. Antecedentes de cetoacidosis diabética o coma hiperosmolar en los 6 meses previos al Cribado;
3. Antecedentes de hipoglucemia de nivel 3 en los 6 meses previos al Cribado o antecedentes de desconocimiento de hipoglucemia;
4. Antecedentes o evidencia actual de diabetes tipo 1 o cualquier otra forma de diabetes (por ejemplo, diabetes autoinmune latente en adultos, diabetes de la madurez de inicio en jóvenes o diabetes secundaria);
5. Antecedentes de complicaciones diabéticas activas o no controladas (es decir, neuropatía, retinopatía, nefropatía, gastroparesia); Nota: Se permiten complicaciones diabéticas que, en opinión del Investigador, estén estables.
6. No dispuesto o incapaz de utilizar el monitor continuo de glucosa (MCG) proporcionado por el estudio; Nota: Los sujetos que actualmente utilizan un dispositivo MCG personal para controlar sus niveles de glucosa en sangre y no están dispuestos a discontinuar su uso o planean utilizar un dispositivo MCG personal para controlar sus niveles de glucosa en sangre están excluidos del estudio. Nota: Los sujetos que usan un glucómetro para controlar los niveles de glucosa en sangre deben continuar usando el dispositivo durante el estudio, según el estándar de atención.
7. Antecedentes clínicamente significativos de asma, eczema o cualquier otra condición alérgica o hipersensibilidad severa previa; Nota: La fiebre del heno no activa no es excluyente.
8. Tiene una malignidad activa o no tratada o ha estado en remisión de malignidad por ≤5 años excepto cáncer de piel de células basales bien tratado o cáncer cervical in situ;
9. Pruebas de función hepática (ALT, AST, FA, bilirrubina total) fuera de los siguientes LSN en el Cribado o en el Registro (Día -1): a. Para ALT y AST, mediciones >1,5 × LSN; b. Para FA, mediciones >2 × LSN; o c. Para bilirrubina total, mediciones >1,5 × LSN.
10. TSH <1 × LIN o TSH >1,5 × LSN en el Cribado; Nota: Los resultados anormales de TSH se reflejarán en una prueba de T4.
11. Hipotiroidismo o hipertiroidismo no controlado, según el criterio del Investigador; Nota: Si un sujeto está en terapia con levotiroxina, el sujeto debe estar con una dosis estable durante al menos 6 semanas antes del Cribado.
12. Tasa de filtración glomerular estimada ≤60 mL/min/1,73 m2 basada en la ecuación CKD-EPI en el Cribado o en el Registro previo a la dosis (Día -1);
13. Antecedentes de síncope inexplicable, paro cardíaco, arritmias cardíacas inexplicables o torsades de pointes, o enfermedad cardíaca estructural;
14. Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo;
15. Antecedentes clínicamente significativos de cualquier enfermedad o trastorno (es decir, gastrointestinal, cardiovascular, respiratorio, renal, hepático, dermatológico o psiquiátrico) considerados excluyentes, según el criterio del Investigador;
16. Frecuencia cardíaca o mediciones de PA anormales en el Cribado, definidas como: a. Frecuencia cardíaca <40 lpm o >100 lpm; b. PA sistólica <90 mmHg o >150 mmHg; o c. PA diastólica <50 mmHg o >90 mmHg.
17. Anomalías ECG clínicamente significativas en el Cribado o en el Registro (Día -1), definidas como prolongación del intervalo QTcF promedio >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres, u otras anomalías ECG clínicamente significativas según el criterio del Investigador;
18. Cualquier otra anomalía de laboratorio clínicamente significativa considerada excluyente, según el criterio del Investigador;
19. Uso de insulina, sulfonilureas, agonistas del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas, inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2, pramlintida o agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 dentro de los 90 días previos al Cribado;
20. Uso de cualquier inmunosupresor o esteroides sistémicos por ≥7 días en los 90 días previos al Registro previo a la dosis (Día -1);
21. Prueba de orina positiva para drogas (drogas de abuso) o prueba de cotinina en orina en el Cribado y/o el Registro previo a la dosis (Día -1) o antecedentes de abuso de drogas/químicos dentro de 1 año previo al Cribado;
22. Uso de productos que contengan tabaco o nicotina dentro de los 90 días previos al Cribado o no estar dispuesto a abstenerse del uso de productos que contengan tabaco o nicotina durante el estudio;
23. Tener un consumo semanal típico de alcohol de ≥14 bebidas alcohólicas. Una bebida
24. Positivo para antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpo contra el VIH o anticuerpo contra el virus de la hepatitis C en el Cribado;