Studie PATAS trifluoroacetátu s využitím jednorázových rostoucích dávek u zdravých dobrovolníků a opakovaných rostoucích dávek u osob s diabetem 2. typu

Kritéria pro zařazení:

• Část 1: Kritéria pro zařazení do studie s jednorázovým vzestupným dávkováním

  1. Zdraví mužští a ženští subjekty ve věku od 18 do 55 let včetně v době podepsání formuláře informovaného souhlasu (ICF);
  2. Ochotní a schopní poskytnout písemný informovaný souhlas pro účast ve studii před zahájením jakéhokoli screeningového nebo studijního postupu;
  3. Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 20,0 až 35,0 kg/m² včetně při screeningu;
  4. Celkově dobrý zdravotní stav podle posouzení investigátora na základě lékařské/chirurgické anamnézy a výsledků fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, klinických laboratorních vyšetření a 12-svodového elektrokardiogramu (EKG) při screeningu a při příjezdu (den -1);
  5. Ženští subjekty musí mít negativní výsledek testu na těhotenství v séru při screeningové návštěvě a negativní test na těhotenství v moči při příjezdu (den -1) (před prvním podáním studijního léčiva) a nesmí být těhotné, kojící nebo plánující těhotenství od screeningové návštěvy do 90 dnů po poslední dávce studijního léčiva;
  6. Negativní výsledek testu na syndrom akutního respiračního selhání způsobený koronavirem 2 při příjezdu (den -1); a
  7. Ochota dodržovat všechny studijní postupy a požadavky po celou dobu trvání studie.

Kritéria pro vyloučení:

1. Klinicky významná anamnéza astmatu, ekzému nebo jakéhokoli jiného alergického stavu nebo předchozí těžká přecitlivělost; Poznámka: Neaktivní senná rýma není vylučující.
2. Jaterní testy (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], alkalická fosfatáza [ALP], celkový bilirubin) mimo následující horní meze normálu (ULN) při screeningu nebo při příjezdu (den -1): a. Pro ALT a AST, hodnoty >1,5 × ULN; b. Pro ALP, hodnoty >2 × ULN; nebo c. Pro celkový bilirubin, hodnoty >1,5 × ULN.
3. Odhadovaná glomerulární filtrace ≤60 ml/min/1,73 m² založená na rovnici CKD-EPI při screeningu nebo při příjezdu (den -1);
4. Thyroid stimulující hormon (TSH) mimo referenční rozsah (např. TSH <1 × dolní mez normálu [LLN] nebo TSH >1 × ULN) při screeningu; Poznámka: Abnormální výsledky TSH povedou k provedení testu volného tyroxinu (T4).
5. Anamnéza nevysvětlitelné synkopy, srdeční zástavy, nevysvětlitelných srdečních arytmií nebo torsades de pointes, nebo strukturálního srdečního onemocnění;
6. Osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu;
7. Klinicky významná anamnéza jakéhokoli onemocnění nebo poruchy (tj. gastrointestinální, kardiovaskulární, respirační, renální, jaterní, neurologické, dermatologické, psychiatrické nebo metabolické) považované za vylučující podle posouzení investigátora;
8. Abnormální tepová frekvence nebo měření krevního tlaku (BP) při screeningu, definované jako: a. Tepová frekvence <40 tepů/min nebo >100 tepů/min; b. Systolický TK <90 mmHg nebo >140 mmHg; nebo c. Diastolický TK <50 mmHg nebo >90 mmHg.
9. Klinicky významné abnormality EKG při screeningu nebo při příjezdu (den -1), definované jako prodloužení průměrného QTcF intervalu >450 ms pro muže a >470 ms pro ženy, nebo jiné klinicky významné abnormality EKG dle uvážení investigátora;
10. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti HIV nebo protilátky proti viru hepatitidy C při screeningu;
11. Podání jakéhokoli investigačního přípravku do 30 dnů před prvním podáním studijního léčiva (90 dnů pro investigační biologické látky) nebo 5 poločasů před prvním podáním studijního léčiva, podle toho, co je delší, nebo účast ve >3 klinických studiích během 12 měsíců; 22. Známá nebo podezření na přecitlivělost na PATAS nebo jakoukoli složku použité formulace (hydroxid sodný nebo mannitol);

Část 2: Kritéria pro zařazení do studie s vícenásobným vzestupným dávkováním

1. Mužští a ženští subjekty ve věku od 18 do 65 let včetně v době podepsání ICF;
2. Ochotní a schopní poskytnout písemný informovaný souhlas pro účast ve studii před zahájením jakéhokoli screeningového nebo studijního postupu;
3. Diagnóza T2D >1 rok před screeningem;
4. Subjekty by měly být na stabilní dávce perorální monoterapie (povolené monoterapie zahrnují metformin a inhibitory dipeptidyl peptidázy 4) po dobu alespoň 90 dnů před screeningem nebo by měly stav zvládat pomocí diety a cvičení po dobu alespoň 90 dnů před screeningem;
5. Glykovaný hemoglobin ≥7,5 % a <9,5 % při screeningu;
6. BMI v rozmezí 25,0 až 40,0 kg/m² včetně při screeningu;
7. Celkově dobrý zdravotní stav podle posouzení investigátora na základě lékařské/chirurgické anamnézy a výsledků fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, klinických laboratorních vyšetření a 12-svodového EKG při screeningu a při předdávkovém příjezdu (den -1);
8. Ženští subjekty musí mít negativní výsledek testu na těhotenství v séru při screeningové návštěvě a negativní test na těhotenství v moči při předdávkovém příjezdu (den -1) (před prvním podáním studijního léčiva) a nesmí být těhotné, kojící nebo plánující těhotenství od screeningové návštěvy do 90 dnů po poslední dávce studijního léčiva;

Kritéria pro vyloučení

1. Špatně kontrolovaný diabetes s kolísající hladinou cukru v krvi podle posouzení investigátora;
2. Anamnéza diabetické ketoacidózy nebo hyperosmolární kómy v 6 měsících před screeningem;
3. Anamnéza hypoglykémie stupně 3 v 6 měsících před screeningem nebo anamnéza neuvědomování si hypoglykémie;
4. Anamnéza nebo současný důkaz diabetu 1. typu nebo jakékoli jiné formy diabetu (např. latentní autoimunitní diabetes u dospělých, diabetes mladistvých s počátkem v dospělosti nebo sekundární diabetes);
5. Anamnéza aktivních nebo nekontrolovaných diabetických komplikací (tj. neuropatie, retinopatie, nefropatie, gastropareza); Poznámka: Diabetické komplikace, které jsou podle názoru investigátora stabilní, jsou povoleny.
6. Neochota nebo neschopnost používat studijní kontinuální monitor glukózy (CGM); Poznámka: Subjekty, které v současnosti používají osobní CGM zařízení pro monitorování hladiny glukózy v krvi a nejsou ochotny přestat jej používat nebo plánují používat osobní CGM zařízení pro monitorování hladiny glukózy v krvi, jsou ze studie vyloučeny. Poznámka: Subjekty používající glukometr pro monitorování hladiny glukózy v krli by měly v zařízení pokračovat během studie, podle standardu péče.
7. Klinicky významná anamnéza astmatu, ekzému nebo jakéhokoli jiného alergického stavu nebo předchozí těžká přecitlivělost; Poznámka: Neaktivní senná rýma není vylučující.
8. Aktivní nebo neléčené nádorové onemocnění nebo remise nádorového onemocnění po dobu ≤5 let s výjimkou dobře léčeného bazocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ;
9. Jaterní testy (ALT, AST, ALP, celkový bilirubin) mimo následující ULN při screeningu nebo při příjezdu (den -1): a. Pro ALT a AST, hodnoty >1,5 × ULN; b. Pro ALP, hodnoty >2 × ULN; nebo c. Pro celkový bilirubin, hodnoty >1,5 × ULN.
10. TSH <1 × LLN nebo TSH >1,5 × ULN při screeningu; Poznámka: Abnormální výsledky TSH povedou k provedení testu T4.
11. Nekontrolovaná hypotyreóza nebo hypertyreóza podle posouzení investigátora; Poznámka: Pokud je subjekt na terapii levotyroxinem, měl by být na stabilní dávce po dobu alespoň 6 týdnů před screeningem.
12. Odhadovaná glomerulární filtrace ≤60 ml/min/1,73 m² založená na rovnici CKD-EPI při screeningu nebo při předdávkovém příjezdu (den -1);
13. Anamnéza nevysvětlitelné synkopy, srdeční zástavy, nevysvětlitelných srdečních arytmií nebo torsades de pointes, nebo strukturálního srdečního onemocnění;
14. Osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu;
15. Klinicky významná anamnéza jakéhokoli onemocnění nebo poruchy (tj. gastrointestinální, kardiovaskulární, respirační, renální, jaterní, dermatologické nebo psychiatrické) považované za vylučující podle posouzení investigátora;
16. Abnormální tepová frekvence nebo měření TK při screeningu, definované jako: a. Tepová frekvence <40 tepů/min nebo >100 tepů/min; b. Systolický TK <90 mmHg nebo >150 mmHg; nebo c. Diastolický TK <50 mmHg nebo >90 mmHg.
17. Klinicky významné abnormality EKG při screeningu nebo při příjezdu (den -1), definované jako prodloužení průměrného QTcF intervalu >450 ms pro muže a >470 ms pro ženy, nebo jiné klinicky významné abnormality EKG dle uvážení investigátora;
18. Jakákoli jiná klinicky významná laboratorní abnormalita považovaná za vylučující podle posouzení investigátora;
19. Užívání inzulínu, sulfonylmočovin, agonistů peroxisomového proliferátorem aktivovaného receptoru gama, inhibitorů sodíko-glukózového transportéru 2, pramlintidu nebo agonistů receptoru glukagonu podobného peptidu-1 do 90 dnů před screeningem;
20. Užívání jakýchkoli imunosupresiv nebo systémových steroidů po dobu ≥7 dnů v 90 dnech před předdávkovým příjezdem (den -1);
21. Pozitivní test moči na drogy (drogy zneužívané) nebo test moči na kotinin při screeningu a/nebo při předdávkovém příjezdu (den -1) nebo anamnéza zneužívání drog/chemikálií do 1 roku před screeningem;
22. Užívání tabákových nebo nikotinových výrobků do 90 dnů před screeningem nebo neochota zdržet se užívání tabákových nebo nikotinových výrobků během studie;
23. Typická týdenní spotřeba alkoholu ≥14 alkoholických nápojů. Jeden nápoj
24. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti HIV nebo protilátky proti viru hepatitidy C při screeningu;