Uno studio del trifluoroacetato di PATAS utilizzando dosi singole crescenti in volontari sani e dosi multiple crescenti in soggetti con diabete di tipo 2

Criteri di inclusione:

• Parte 1: Criteri di inclusione per Dose Singola Ascendente

  1. Soggetti sani di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 18 e 55 anni, inclusi, al momento della firma del Modulo di Consenso Informato (ICF);
  2. Disponibili e in grado di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio prima dell'inizio di qualsiasi procedura di Screening o specifica dello studio;
  3. Indice di massa corporea (BMI) compreso nell'intervallo di 20,0 a 35,0 kg/m2, inclusi, allo Screening;
  4. In buono stato di salute generale, secondo il giudizio dello Sperimentatore, in base alla storia medica/chirurgica e ai risultati dell'esame fisico, dei segni vitali, delle valutazioni di laboratorio clinico e dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni allo Screening e al Check-in (Giorno -1);
  5. I soggetti di sesso femminile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierologico alla Visita di Screening e un test di gravidanza urinario negativo al Check-in (Giorno -1) (prima della prima dose del farmaco in studio) e non devono essere in gravidanza, in allattamento o pianificare una gravidanza dalla Visita di Screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
  6. Risultato negativo del test per il coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave al Check-in (Giorno -1); e
  7. Disponibili a rispettare tutte le procedure e i requisiti dello studio per tutta la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia clinicamente significativa di asma, eczema o qualsiasi altra condizione allergica o precedente ipersensibilità grave; Nota: La febbre da fieno non attiva non è motivo di esclusione.
2. Test di funzionalità epatica (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina [ALP], bilirubina totale) al di fuori dei seguenti limiti superiori del normale (ULN) allo Screening o al Check-in (Giorno -1): a. Per ALT e AST, misurazioni >1,5 × ULN; b. Per ALP, misurazioni >2 × ULN; o c. Per la bilirubina totale, misurazioni >1,5 × ULN.
3. Filtrazione glomerulare stimata ≤60 mL/min/1,73 m2 basata sull'equazione della Collaborazione Epidemiologia della Malattia Renale Cronica (CKD-EPI) allo Screening o al Check-in (Giorno -1);
4. Ormone tireostimolante (TSH) al di fuori dell'intervallo di riferimento (ad esempio, TSH <1 × limite inferiore del normale [LLN] o TSH >1 × ULN) allo Screening; Nota: Risultati anormali del TSH rifletteranno un test della tiroxina libera (T4).
5. Storia di sincope inspiegabile, arresto cardiaco, aritmie cardiache inspiegabili o torsioni di punta, o cardiopatia strutturale;
6. Storia personale o familiare di sindrome del QT lungo;
7. Storia clinicamente significativa di qualsiasi malattia o disturbo (ad esempio gastrointestinale, cardiovascolare, respiratorio, renale, epatico, neurologico, dermatologico, psichiatrico o metabolico) ritenuto motivo di esclusione, secondo il giudizio dello Sperimentatore;
8. Frequenza cardiaca o misurazioni della pressione arteriosa (PA) anormali allo Screening, definite come: a. Frequenza cardiaca <40 bpm o >100 bpm; b. Pressione sistolica <90 mmHg o >140 mmHg; o c. Pressione diastolica <50 mmHg o >90 mmHg.
9. Anomalie ECG clinicamente significative allo Screening o al Check-in (Giorno -1), definite come prolungamento dell'intervallo QTcF medio >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine, o altre anomalie ECG clinicamente significative a discrezione dello Sperimentatore;
10. Positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B, anticorpi anti-HIV o anticorpi del virus dell'epatite C allo Screening;
11. Ricezione di qualsiasi prodotto sperimentale entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio (90 giorni per agenti biologici sperimentali) o 5 emivite prima della prima somministrazione del farmaco in studio, a seconda di quale sia maggiore, o partecipazione a >3 studi clinici entro 12 mesi; 22. Ipersensibilità nota o sospetta a PATAS o a qualsiasi componente della formulazione utilizzata (idrossido di sodio o mannitolo);

Parte 2: Criteri di inclusione per Dose Multipla Ascendente

1. Soggetti di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 18 e 65 anni, inclusi, al momento della firma dell'ICF;
2. Disponibili e in grado di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio prima dell'inizio di qualsiasi procedura di Screening o specifica dello studio;
3. Diagnosi di diabete di tipo 2 (T2D) >1 anno prima dello Screening;
4. I soggetti dovrebbero essere in trattamento con una dose stabile di una monoterapia orale (monoterapie consentite includono metformina e inibitori della dipeptidil peptidasi 4) per almeno 90 giorni prima dello Screening o gestire la condizione attraverso dieta ed esercizio fisico per almeno 90 giorni prima dello Screening;
5. Emoglobina glicata ≥7,5% e <9,5% allo Screening;
6. BMI compreso nell'intervallo di 25,0 a 40,0 kg/m2, inclusi, allo Screening;
7. In buono stato di salute generale, secondo il giudizio dello Sperimentatore, in base alla storia medica/chirurgica e ai risultati dell'esame fisico, dei segni vitali, delle valutazioni di laboratorio clinico e dell'ECG a 12 derivazioni allo Screening e al Check-in pre-dose (Giorno -1);
8. I soggetti di sesso femminile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierologico alla Visita di Screening e un test di gravidanza urinario negativo al Check-in pre-dose (Giorno -1) (prima della prima dose del farmaco in studio) e non devono essere in gravidanza, in allattamento o pianificare una gravidanza dalla Visita di Screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio;

Criteri di esclusione

1. Diabete scarsamente controllato con fluttuazioni degli zuccheri nel sangue, secondo il giudizio dello Sperimentatore;
2. Storia di chetoacidosi diabetica o coma iperosmolare nei 6 mesi precedenti lo Screening;
3. Storia di ipoglicemia di livello 3 nei 6 mesi precedenti lo Screening o una storia di inconsapevolezza dell'ipoglicemia;
4. Storia o evidenza attuale di diabete di tipo 1 o qualsiasi altra forma di diabete (ad esempio, diabete autoimmune latente negli adulti, diabete giovanile a insorgenza nell'adulto o diabete secondario);
5. Storia di complicanze diabetiche attive o non controllate (ad esempio, neuropatia, retinopatia, nefropatia, gastroparesi); Nota: Sono consentite complicanze diabetiche che, a giudizio dello Sperimentatore, sono stabili.
6. Non disposti o incapaci di utilizzare il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) fornito dallo studio; Nota: I soggetti che attualmente utilizzano un dispositivo CGM personale per monitorare i livelli di glucosio nel sangue e non sono disposti a interrompere l'uso o pianificano di utilizzare un dispositivo CGM personale per monitorare i livelli di glucosio nel sangue sono esclusi dallo studio. Nota: I soggetti che utilizzano un glucometro per monitorare i livelli di glucosio nel sangue dovrebbero continuare a utilizzare il dispositivo durante lo studio, secondo lo standard di cura.
7. Storia clinicamente significativa di asma, eczema o qualsiasi altra condizione allergica o precedente ipersensibilità grave; Nota: La febbre da fieno non attiva non è motivo di esclusione.
8. Ha una neoplasia maligna attiva o non trattata o è in remissione da neoplasia maligna da ≤5 anni, tranne il carcinoma basocellulare della pelle ben trattato o il carcinoma cervicale in situ;
9. Test di funzionalità epatica (ALT, AST, ALP, bilirubina totale) al di fuori dei seguenti ULN allo Screening o al Check-in (Giorno -1): a. Per ALT e AST, misurazioni >1,5 × ULN; b. Per ALP, misurazioni >2 × ULN; o c. Per la bilirubina totale, misurazioni >1,5 × ULN.
10. TSH <1 × LLN o TSH >1,5 × ULN allo Screening; Nota: Risultati anormali del TSH rifletteranno un test T4.
11. Ipotiroidismo o ipertiroidismo non controllati, a giudizio dello Sperimentatore; Nota: Se un soggetto è in terapia con levotiroxina, il soggetto dovrebbe essere in trattamento con una dose stabile per almeno 6 settimane prima dello Screening.
12. Filtrazione glomerulare stimata ≤60 mL/min/1,73 m2 basata sull'equazione CKD-EPI allo Screening o al Check-in pre-dose (Giorno -1);
13. Storia di sincope inspiegabile, arresto cardiaco, aritmie cardiache inspiegabili o torsioni di punta, o cardiopatia strutturale;
14. Storia personale o familiare di sindrome del QT lungo;
15. Storia clinicamente significativa di qualsiasi malattia o disturbo (ad esempio gastrointestinale, cardiovascolare, respiratorio, renale, epatico, dermatologico o psichiatrico) ritenuto motivo di esclusione, secondo il giudizio dello Sperimentatore;
16. Frequenza cardiaca o misurazioni della PA anormali allo Screening, definite come: a. Frequenza cardiaca <40 bpm o >100 bpm; b. Pressione sistolica <90 mmHg o >150 mmHg; o c. Pressione diastolica <50 mmHg o >90 mmHg.
17. Anomalie ECG clinicamente significative allo Screening o al Check-in (Giorno -1), definite come prolungamento dell'intervallo QTcF medio >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine, o altre anomalie ECG clinicamente significative a discrezione dello Sperimentatore;
18. Qualsiasi altra anomalia di laboratorio clinicamente significativa ritenuta motivo di esclusione, a giudizio dello Sperimentatore;
19. Uso di insulina, sulfoniluree, agonisti del recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomi, inibitori del trasportatore del glucosio sodio-dipendente 2, pramlintide o agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone entro 90 giorni prima dello Screening;
20. Uso di qualsiasi immunosoppressore o steroidi sistemici per ≥7 giorni nei 90 giorni precedenti il Check-in pre-dose (Giorno -1);
21. Schermo delle urine positivo per droghe (droghe d'abuso) o test della cotinina urinaria allo Screening e/o al Check-in pre-dose (Giorno -1) o una storia di abuso di droghe/sostanze chimiche entro 1 anno prima dello Screening;
22. Uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 90 giorni prima dello Screening o mancanza di disponibilità ad astenersi dall'uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina durante lo studio;
23. Consumo settimanale tipico di alcol di ≥14 bevande alcoliche. Una bevanda
24. Positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B, anticorpi anti-HIV o anticorpi del virus dell'epatite C allo Screening;