Eine Studie zu PATAS-Trifluoroacetat mit Einzel-Dosis-Steigerung bei gesunden Freiwilligen und Mehrfach-Dosis-Steigerung bei Probanden mit Typ-2-Diabetes

Einschlusskriterien:

• Teil 1: Einschlusskriterien für Einzeldosis-Eskalation

  1. Gesunde männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF);
  2. Bereit und in der Lage, vor Beginn aller Screening- oder studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme zu geben;
  3. Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 20,0 bis 35,0 kg/m2 (einschließlich) beim Screening;
  4. Allgemein bei guter Gesundheit, nach Einschätzung des Investigators, basierend auf der medizinischen/chirurgischen Vorgeschichte und den Ergebnissen der körperlichen Untersuchung, der Vitalparameter, der klinischen Laboruntersuchungen und des 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening und beim Check-in (Tag -1);
  5. Weibliche Probanden müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und beim Check-in (Tag -1) (vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) einen negativen Urin-Schwangerschaftstest aufweisen und dürfen vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht schwanger sein, stillen oder eine Schwangerschaft planen;
  6. Negatives Testergebnis auf SARS-CoV-2 beim Check-in (Tag -1); und
  7. Bereit, während der gesamten Studiendauer alle Studienverfahren und -anforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Klinisch relevante Vorgeschichte von Asthma, Ekzemen oder anderen allergischen Erkrankungen oder früheren schweren Überempfindlichkeiten; Hinweis: Nicht-aktiver Heuschnupfen ist kein Ausschlusskriterium.
2. Leberfunktionstests (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase [ALP], Gesamtbilirubin) außerhalb der folgenden oberen Grenzwerte des Normalbereichs (ULN) beim Screening oder beim Check-in (Tag -1): a. Für ALT und AST: Messwerte >1,5 × ULN; b. Für ALP: Messwerte >2 × ULN; oder c. Für Gesamtbilirubin: Messwerte >1,5 × ULN.
3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≤60 ml/min/1,73 m2 basierend auf der CKD-EPI-Gleichung beim Screening oder beim Check-in (Tag -1);
4. Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) außerhalb des Referenzbereichs (z.B. TSH <1 × untere Grenze des Normalbereichs [LLN] oder TSH >1 × ULN) beim Screening; Hinweis: Abnormale TSH-Ergebnisse führen zu einem Freies-Thyroxin (T4)-Test.
5. Vorgeschichte von ungeklärtem Synkopen, Herzstillstand, ungeklärten Herzrhythmusstörungen oder Torsades de pointes oder strukturellen Herzerkrankungen;
6. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms;
7. Klinisch relevante Vorgeschichte von Krankheiten oder Störungen (z.B. gastrointestinal, kardiovaskulär, respiratorisch, renal, hepatisch, neurologisch, dermatologisch, psychiatrisch oder metabolisch), die nach Einschätzung des Investigators als Ausschlusskriterium gelten;
8. Abnormale Pulsfrequenz oder Blutdruckmesswerte (BP) beim Screening, definiert als: a. Pulsfrequenz <40 bpm oder >100 bpm; b. Systolischer BP <90 mmHg oder >140 mmHg; oder c. Diastolischer BP <50 mmHg oder >90 mmHg.
9. Klinisch relevante EKG-Abnormalitäten beim Screening oder beim Check-in (Tag -1), definiert als Verlängerung des durchschnittlichen QTcF-Intervalls >450 ms für Männer und >470 ms für Frauen, oder andere klinisch relevante EKG-Abnormalitäten nach Ermessen des Investigators;
10. Positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen, HIV-Antikörper oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper beim Screening;
11. Einnahme eines Untersuchungspräparats innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung (90 Tage für biologische Untersuchungspräparate) oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung, je nachdem, was länger ist, oder Teilnahme an >3 klinischen Studien innerhalb von 12 Monaten; 22. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen PATAS oder Bestandteile der verwendeten Formulierung (Natriumhydroxid oder Mannitol);

Teil 2: Einschlusskriterien für Mehrfachdosis-Eskalation

1. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF;
2. Bereit und in der Lage, vor Beginn aller Screening- oder studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme zu geben;
3. Diagnose von Typ-2-Diabetes >1 Jahr vor dem Screening;
4. Probanden sollten mindestens 90 Tage vor dem Screening eine stabile Dosis einer oralen Monotherapie (erlaubte Monotherapien umfassen Metformin und Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmer) einnehmen oder ihren Zustand mindestens 90 Tage vor dem Screening durch Diät und Bewegung kontrollieren;
5. Glykiertes Hämoglobin ≥7,5 % und <9,5 % beim Screening;
6. BMI im Bereich von 25,0 bis 40,0 kg/m2 (einschließlich) beim Screening;
7. Allgemein bei guter Gesundheit, nach Einschätzung des Investigators, basierend auf der medizinischen/chirurgischen Vorgeschichte und den Ergebnissen der körperlichen Untersuchung, der Vitalparameter, der klinischen Laboruntersuchungen und des 12-Kanal-EKGs beim Screening und beim prädosalen Check-in (Tag -1);
8. Weibliche Probanden müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und beim prädosalen Check-in (Tag -1) (vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) einen negativen Urin-Schwangerschaftstest aufweisen und dürfen vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht schwanger sein, stillen oder eine Schwangerschaft planen;

Ausschlusskriterien

1. Schlecht eingestellter Diabetes mit schwankenden Blutzuckerwerten nach Einschätzung des Investigators;
2. Vorgeschichte von diabetischer Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma in den 6 Monaten vor dem Screening;
3. Vorgeschichte von Level-3-Hypoglykämie in den 6 Monaten vor dem Screening oder Vorgeschichte von Hypoglykämie-Unwahrnehmbarkeit;
4. Vorgeschichte oder aktueller Nachweis von Typ-1-Diabetes oder anderen Diabetesformen (z.B. LADA, MODY oder sekundärer Diabetes);
5. Vorgeschichte von aktiven oder unkontrollierten diabetischen Komplikationen (z.B. Neuropathie, Retinopathie, Nephropathie, Gastroparese); Hinweis: Diabetische Komplikationen, die nach Einschätzung des Investigators stabil sind, sind erlaubt.
6. Nicht bereit oder in der Lage, den studiengestellten kontinuierlichen Glukosemonitor (CGM) zu verwenden; Hinweis: Probanden, die derzeit ein persönliches CGM-Gerät zur Blutzuckermessung verwenden und nicht bereit sind, dies zu unterbrechen, oder planen, ein persönliches CGM-Gerät zu verwenden, sind von der Studie ausgeschlossen. Hinweis: Probanden, die ein Blutzuckermessgerät verwenden, sollten dies während der Studie gemäß Standard weiterhin tun.
7. Klinisch relevante Vorgeschichte von Asthma, Ekzemen oder anderen allergischen Erkrankungen oder früheren schweren Überempfindlichkeiten; Hinweis: Nicht-aktiver Heuschnupfen ist kein Ausschlusskriterium.
8. Aktive oder unbehandelte Malignome oder Remission von Malignomen für ≤5 Jahre, außer gut behandelten Basalzellkarzinomen der Haut oder Zervixkarzinomen in situ;
9. Leberfunktionstests (ALT, AST, ALP, Gesamtbilirubin) außerhalb der folgenden ULN beim Screening oder beim Check-in (Tag -1): a. Für ALT und AST: Messwerte >1,5 × ULN; b. Für ALP: Messwerte >2 × ULN; oder c. Für Gesamtbilirubin: Messwerte >1,5 × ULN.
10. TSH <1 × LLN oder TSH >1,5 × ULN beim Screening; Hinweis: Abnormale TSH-Ergebnisse führen zu einem T4-Test.
11. Unkontrollierte Schilddrüsenunter- oder -überfunktion nach Einschätzung des Investigators; Hinweis: Bei Levothyroxin-Therapie sollte die Dosis mindestens 6 Wochen vor dem Screening stabil sein.
12. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≤60 ml/min/1,73 m2 basierend auf der CKD-EPI-Gleichung beim Screening oder beim prädosalen Check-in (Tag -1);
13. Vorgeschichte von ungeklärtem Synkopen, Herzstillstand, ungeklärten Herzrhythmusstörungen oder Torsades de pointes oder strukturellen Herzerkrankungen;
14. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms;
15. Klinisch relevante Vorgeschichte von Krankheiten oder Störungen (z.B. gastrointestinal, kardiovaskulär, respiratorisch, renal, hepatisch, dermatologisch oder psychiatrisch), die nach Einschätzung des Investigators als Ausschlusskriterium gelten;
16. Abnormale Pulsfrequenz oder Blutdruckmesswerte (BP) beim Screening, definiert als: a. Pulsfrequenz <40 bpm oder >100 bpm; b. Systolischer BP <90 mmHg oder >150 mmHg; oder c. Diastolischer BP <50 mmHg oder >90 mmHg.
17. Klinisch relevante EKG-Abnormalitäten beim Screening oder beim Check-in (Tag -1), definiert als Verlängerung des durchschnittlichen QTcF-Intervalls >450 ms für Männer und >470 ms für Frauen, oder andere klinisch relevante EKG-Abnormalitäten nach Ermessen des Investigators;
18. Andere klinisch relevante Laboranomalien, die nach Einschätzung des Investigators als Ausschlusskriterium gelten;
19. Verwendung von Insulin, Sulfonylharnstoffen, PPARγ-Agonisten, SGLT2-Hemmern, Pramlintid oder GLP-1-Rezeptoragonisten innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening;
20. Verwendung von Immunsuppressiva oder systemischen Steroiden für ≥7 Tage in den 90 Tagen vor dem prädosalen Check-in (Tag -1);
21. Positiver Urin-Drogenscreening (Drogenmissbrauch) oder Urin-Cotinin-Test beim Screening und/oder beim prädosalen Check-in (Tag -1) oder Vorgeschichte von Drogen-/Chemikalienmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening;
22. Verwendung von Tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening oder Unwilligkeit, während der Studie auf Tabak- oder nikotinhaltige Produkte zu verzichten;
23. Typischer wöchentlicher Alkoholkonsum von ≥14 alkoholischen Getränken. Ein Getränk
24. Positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen, HIV-Antikörper oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper beim Screening;