Une étude du trifluoroacétate de PATAS utilisant des doses uniques croissantes chez des volontaires sains et des doses multiples croissantes chez des sujets atteints de diabète de type 2

Critères d'inclusion :

• Partie 1 : Critères d'inclusion de dose unique ascendante

  1. Sujets masculins et féminins en bonne santé, âgés de 18 à 55 ans inclus, au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE) ;
  2. Disposés et capables de donner un consentement écrit éclairé pour la participation à l'étude avant le début de toute procédure de dépistage ou spécifique à l'étude ;
  3. Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 20,0 et 35,0 kg/m² inclus, au dépistage ;
  4. En général en bonne santé, selon l'appréciation de l'investigateur, sur la base des antécédents médicaux/chirurgicaux et des résultats de l'examen physique, des signes vitaux, des évaluations de laboratoire clinique et de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations au dépistage et à l'admission (Jour -1) ;
  5. Les sujets féminins doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire négatif à l'admission (Jour -1) (avant la première dose du médicament de l'étude) et ne doivent pas être enceintes, allaiter ou planifier une grossesse de la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ;
  6. Résultat négatif au test du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère à l'admission (Jour -1) ; et
  7. Disposés à respecter toutes les procédures et exigences de l'étude pendant toute la durée de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Antécédents cliniquement significatifs d'asthme, d'eczéma ou de toute autre condition allergique ou hypersensibilité sévère antérieure ; Note : Le rhume des foins non actif n'est pas exclusif.
2. Tests de la fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline [ALP], bilirubine totale) en dehors des limites supérieures de la normale (LSN) suivantes au dépistage ou à l'admission (Jour -1) : a. Pour l'ALT et l'AST, mesures >1,5 × LSN ; b. Pour l'ALP, mesures >2 × LSN ; ou c. Pour la bilirubine totale, mesures >1,5 × LSN.
3. Débit de filtration glomérulaire estimé ≤60 mL/min/1,73 m² basé sur l'équation de collaboration épidémiologique de la maladie rénale chronique (CKD-EPI) au dépistage ou à l'admission (Jour -1) ;
4. Hormone thyréostimulante (TSH) en dehors de la plage de référence (par exemple, TSH <1 × limite inférieure de la normale [LIN] ou TSH >1 × LSN) au dépistage ; Note : Les résultats anormaux de TSH entraîneront un test de thyroxine libre (T4).
5. Antécédents de syncope inexpliquée, d'arrêt cardiaque, d'arythmies cardiaques inexpliquées ou de torsades de pointes, ou de maladie cardiaque structurelle ;
6. Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long ;
7. Antécédents cliniquement significatifs de toute maladie ou trouble (c'est-à-dire gastro-intestinal, cardiovasculaire, respiratoire, rénal, hépatique, neurologique, dermatologique, psychiatrique ou métabolique) jugés exclusifs par l'investigateur ;
8. Fréquence cardiaque ou tension artérielle (TA) anormales au dépistage, définies comme : a. Fréquence cardiaque <40 bpm ou >100 bpm ; b. Tension artérielle systolique <90 mmHg ou >140 mmHg ; ou c. Tension artérielle diastolique <50 mmHg ou >90 mmHg.
9. Anomalies ECG cliniquement significatives au dépistage ou à l'admission (Jour -1), définies comme un allongement de l'intervalle QTcF moyen >450 ms pour les hommes et >470 ms pour les femmes, ou autres anomalies ECG cliniquement significatives selon l'appréciation de l'investigateur ;
10. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps VIH ou l'anticorps du virus de l'hépatite C au dépistage ;
11. Réception de tout produit expérimental dans les 30 jours précédant la première administration du médicament de l'étude (90 jours pour les agents biologiques expérimentaux) ou 5 demi-vies avant la première administration du médicament de l'étude, selon la valeur la plus grande, ou participation à >3 études cliniques dans les 12 mois ; 22. Hypersensibilité connue ou suspectée à PATAS ou à l'un des composants de la formulation utilisée (hydroxyde de sodium ou mannitol) ;

Partie 2 : Critères d'inclusion de dose multiple ascendante

1. Sujets masculins et féminins, âgés de 18 à 65 ans inclus, au moment de la signature du FCE ;
2. Disposés et capables de donner un consentement écrit éclairé pour la participation à l'étude avant le début de toute procédure de dépistage ou spécifique à l'étude ;
3. Diagnostic de DT2 >1 an avant le dépistage ;
4. Les sujets doivent être sous une dose stable d'une monothérapie orale (les monothérapies autorisées incluent la metformine et les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4) pendant au moins 90 jours avant le dépistage ou gérer la condition par l'alimentation et l'exercice pendant au moins 90 jours avant le dépistage ;
5. Hémoglobine glyquée ≥7,5 % et <9,5 % au dépistage ;
6. IMC compris entre 25,0 et 40,0 kg/m² inclus, au dépistage ;
7. En général en bonne santé, selon l'appréciation de l'investigateur, sur la base des antécédents médicaux/chirurgicaux et des résultats de l'examen physique, des signes vitaux, des évaluations de laboratoire clinique et de l'ECG à 12 dérivations au dépistage et à l'admission pré-dose (Jour -1) ;
8. Les sujets féminins doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire négatif à l'admission pré-dose (Jour -1) (avant la première dose du médicament de l'étude) et ne doivent pas être enceintes, allaiter ou planifier une grossesse de la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ;

Critères d'exclusion

1. Diabète mal contrôlé avec des glycémies fluctuantes, selon l'appréciation de l'investigateur ;
2. Antécédents d'acidocétose diabétique ou de coma hyperosmolaire dans les 6 mois précédant le dépistage ;
3. Antécédents d'hypoglycémie de niveau 3 dans les 6 mois précédant le dépistage ou antécédents de méconnaissance de l'hypoglycémie ;
4. Antécédents ou preuve actuelle de diabète de type 1 ou de toute autre forme de diabète (par exemple, diabète auto-immun latent de l'adulte, diabète de la maturité chez les jeunes ou diabète secondaire) ;
5. Antécédents de complications diabétiques actives ou non contrôlées (c'est-à-dire neuropathie, rétinopathie, néphropathie, gastropathie) ; Note : Les complications diabétiques qui sont, selon l'opinion de l'investigateur, stables sont autorisées.
6. Non disposés ou incapables d'utiliser le moniteur continu de glucose (MCG) fourni par l'étude ; Note : Les sujets utilisant actuellement un dispositif MCG personnel pour surveiller leur glycémie et qui ne sont pas disposés à cesser son utilisation ou qui prévoient d'utiliser un dispositif MCG personnel pour surveiller leur glycémie sont exclus de l'étude. Note : Les sujets utilisant un glucomètre pour surveiller la glycémie doivent continuer à utiliser l'appareil pendant l'étude, selon les standards de soins.
7. Antécédents cliniquement significatifs d'asthme, d'eczéma ou de toute autre condition allergique ou hypersensibilité sévère antérieure ; Note : Le rhume des foins non actif n'est pas exclusif.
8. A une malignité active ou non traitée ou est en rémission d'une malignité depuis ≤5 ans, sauf un carcinome basocellulaire cutané bien traité ou un cancer du col de l'utérus in situ ;
9. Tests de la fonction hépatique (ALT, AST, ALP, bilirubine totale) en dehors des LSN suivantes au dépistage ou à l'admission (Jour -1) : a. Pour l'ALT et l'AST, mesures >1,5 × LSN ; b. Pour l'ALP, mesures >2 × LSN ; ou c. Pour la bilirubine totale, mesures >1,5 × LSN.
10. TSH <1 × LIN ou TSH >1,5 × LSN au dépistage ; Note : Les résultats anormaux de TSH entraîneront un test T4.
11. Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie non contrôlée, selon l'appréciation de l'investigateur ; Note : Si un sujet suit un traitement par lévothyroxine, le sujet doit être sous une dose stable depuis au moins 6 semaines avant le dépistage.
12. Débit de filtration glomérulaire estimé ≤60 mL/min/1,73 m² basé sur l'équation CKD-EPI au dépistage ou à l'admission pré-dose (Jour -1) ;
13. Antécédents de syncope inexpliquée, d'arrêt cardiaque, d'arythmies cardiaques inexpliquées ou de torsades de pointes, ou de maladie cardiaque structurelle ;
14. Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long ;
15. Antécédents cliniquement significatifs de toute maladie ou trouble (c'est-à-dire gastro-intestinal, cardiovasculaire, respiratoire, rénal, hépatique, dermatologique ou psychiatrique) jugés exclusifs par l'investigateur ;
16. Fréquence cardiaque ou TA anormales au dépistage, définies comme : a. Fréquence cardiaque <40 bpm ou >100 bpm ; b. Tension artérielle systolique <90 mmHg ou >150 mmHg ; ou c. Tension artérielle diastolique <50 mmHg ou >90 mmHg.
17. Anomalies ECG cliniquement significatives au dépistage ou à l'admission (Jour -1), définies comme un allongement de l'intervalle QTcF moyen >450 ms pour les hommes et >470 ms pour les femmes, ou autres anomalies ECG cliniquement significatives selon l'appréciation de l'investigateur ;
18. Toute autre anomalie de laboratoire cliniquement significative jugée exclusive par l'investigateur ;
19. Utilisation d'insuline, de sulfonylurées, d'agonistes des récepteurs gamma activés par les proliférateurs de peroxysomes, d'inhibiteurs des protéines de transport sodium-glucose 2, de pramlintide ou d'agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon dans les 90 jours précédant le dépistage ;
20. Utilisation de tout immunosuppresseur ou stéroïde systémique pendant ≥7 jours dans les 90 jours précédant l'admission pré-dose (Jour -1) ;
21. Dépistage urinaire positif (drogues d'abus) ou test de cotinine urinaire au dépistage et/ou à l'admission pré-dose (Jour -1) ou antécédents d'abus de drogues/produits chimiques dans l'année précédant le dépistage ;
22. Utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 90 jours précédant le dépistage ou refus de s'abstenir d'utiliser des produits contenant du tabac ou de la nicotine pendant l'étude ;
23. Consommation hebdomadaire typique d'alcool de ≥14 boissons alcoolisées. Une boisson
24. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps VIH ou l'anticorps du virus de l'hépatite C au dépistage ;