En undersøgelse af PATAS trifluoroacetat ved anvendelse af enkelt stigende doser hos raske frivillige og flere stigende doser hos forsøgspersoner med type 2-diabetes

Inklusionskriterier:

• Del 1: Inklusionskriterier for enkelt stigende dosis

  1. Sunde mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 55 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular (ICF);
  2. Villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i studiet før igangsættelsen af nogen screening- eller studierelaterede procedurer;
  3. Body mass index (BMI) inden for intervallet 20,0 til 35,0 kg/m², inklusive, ved screening;
  4. Generelt i god sundhed, efter forskerens skøn, baseret på medicinsk/kirurgisk historie og resultater af fysisk undersøgelse, vitale tegn, kliniske laboratorieundersøgelser og 12-afledt elektrokardiogram (EKG) ved screening og ved indtjekning (dag -1);
  5. Kvindelige forsøgspersoner skal have et negativt serum graviditetstestresultat ved screeningsbesøget og en negativ urin graviditetstest ved indtjekning (dag -1) (før første dosis af studielægemidlet) og må ikke være gravide, ammende eller planlægge graviditet fra screeningsbesøget til 90 dage efter sidste dosis af studielægemidlet;
  6. Negativt testresultat for svær akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 ved indtjekning (dag -1); og
  7. Villige til at overholde alle studierelaterede procedurer og krav gennem hele studiets varighed.

Eksklusionskriterier:

1. Klinisk signifikant historie for astma, eksem eller enhver anden allergisk tilstand eller tidligere svær overfølsomhed; Bemærk: Ikke-aktiv høfeber er ikke ekskluderende.
2. Leverfunktionstest (alaninaminotransferase [ALT], aspartataminotransferase [AST], alkalisk fosfatase [ALP], totalt bilirubin) uden for følgende øvre normale grænser (ULN) ved screening eller ved indtjekning (dag -1): a. For ALT og AST, målinger >1,5 × ULN; b. For ALP, målinger >2 × ULN; eller c. For totalt bilirubin, målinger >1,5 × ULN.
3. Estimerede glomerulære filtrationshastighed ≤60 mL/min/1,73 m² baseret på Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen ved screening eller ved indtjekning (dag -1);
4. Thyroid-stimulerende hormon (TSH) uden for referenceområdet (f.eks. TSH <1 × nedre normale grænse [LLN] eller TSH >1 × ULN) ved screening; Bemærk: Unormale TSH-resultater vil føre til en fri tyroksin (T4) test.
5. Historie for uforklaret syncope, hjertestop, uforklarede hjerterytmeforstyrrelser eller torsades de pointes, eller strukturel hjertesygdom;
6. Personlig eller familiehistorie for langt QT-syndrom;
7. Klinisk signifikant historie for enhver sygdom eller lidelse (dvs. gastrointestinal, kardiovaskulær, respiratorisk, renal, hepatisk, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk eller metabolsk) anset for at være ekskluderende, efter forskerens skøn;
8. Unormal puls eller blodtryksmålinger ved screening, defineret som: a. Puls <40 slag/minut eller >100 slag/minut; b. Systolisk blodtryk <90 mmHg eller >140 mmHg; eller c. Diastolisk blodtryk <50 mmHg eller >90 mmHg.
9. Klinisk signifikante EKG-unormaliteter ved screening eller ved indtjekning (dag -1), defineret som forlængelse af gennemsnitlig QTcF-interval >450 ms for mænd og >470 ms for kvinder, eller andre klinisk signifikante EKG-unormaliteter efter forskerens skøn;
10. Positiv for hepatitis B overfladeantigen, HIV-antistof eller hepatitis C virus-antistof ved screening;
11. Modtagelse af ethvert undersøgelsesprodukt inden for 30 dage før første studielægemiddeladministration (90 dage for undersøgelsesbiologiske agenser) eller 5 halveringstider før første studielægemiddeladministration, afhængig af hvad der er længst, eller deltagelse i >3 kliniske studier inden for 12 måneder; 22. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for PATAS eller nogen komponenter af formuleringen anvendt (natriumhydroxid eller mannitol);

Del 2: Inklusionskriterier for multipel stigende dosis

1. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 65 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelse af ICF;
2. Villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i studiet før igangsættelsen af nogen screening- eller studierelaterede procedurer;
3. En diagnose af T2D >1 år før screening;
4. Forsøgspersoner bør være på en stabil dosis af en oral monoterapi (tilladte monoterapier inkluderer metformin og dipeptidyl peptidase 4-hæmmere) i mindst 90 dage før screening eller håndtere tilstanden gennem kost og motion i mindst 90 dage før screening;
5. Glykeret hæmoglobin ≥7,5% og <9,5% ved screening;
6. BMI inden for intervallet 25,0 til 40,0 kg/m², inklusive, ved screening;
7. Generelt i god sundhed, efter forskerens skøn, baseret på medicinsk/kirurgisk historie og resultater af fysisk undersøgelse, vitale tegn, kliniske laboratorieundersøgelser og 12-afledt EKG ved screening og ved pre-dose indtjekning (dag -1);
8. Kvindelige forsøgspersoner skal have et negativt serum graviditetstestresultat ved screeningsbesøget og en negativ urin graviditetstest ved pre-dose indtjekning (dag -1) (før første dosis af studielægemidlet) og må ikke være gravide, ammende eller planlægge graviditet fra screeningsbesøget til 90 dage efter sidste dosis af studielægemidlet;

Eksklusionskriterier

1. Dårligt kontrolleret diabetes med fluktuerende blodsukker, efter forskerens skøn;
2. Historie for diabetisk ketoacidose eller hyperosmolar koma i de 6 måneder før screening;
3. Historie for niveau 3 hypoglykæmi i de 6 måneder før screening eller en historie for hypoglykæmi-uvidenhed;
4. Historie eller nuværende evidens for type 1-diabetes eller enhver anden form for diabetes (f.eks. latent autoimmun diabetes hos voksne, MODY eller sekundær diabetes);
5. Historie for aktiv eller ukontrolleret diabetiske komplikationer (dvs. neuropati, retinopati, nefropati, gastroparese); Bemærk: Diabetiske komplikationer der, efter forskerens mening, er stabile i tilstand er tilladt.
6. Uvillig eller ude af stand til at anvende studie-leveret kontinuerlig glukosemonitor (CGM); Bemærk: Forsøgspersoner der i øjeblikket bruger en personlig CGM-enhed til overvågning af deres blodsukkerniveauer og er uvillige til at stoppe brugen eller planlægger at anvende en personlig CGM-enhed til overvågning af deres blodsukkerniveauer er ekskluderet fra studiet. Bemærk: Forsøgspersoner der bruger et glukometer til at overvåge blodsukkerniveauer bør fortsætte med at bruge enheden under studiet, i henhold til standard praksis.
7. Klinisk signifikant historie for astma, eksem eller enhver anden allergisk tilstand eller tidligere svær overfølsomhed; Bemærk: Ikke-aktiv høfeber er ikke ekskluderende.
8. Har en aktiv eller ubehandlet malignitet eller har været i remission fra malignitet i ≤5 år undtagen velbehandlet basalcellehudkræft eller cervikal cancer in situ;
9. Leverfunktionstest (ALT, AST, ALP, totalt bilirubin) uden for følgende ULN ved screening eller ved indtjekning (dag -1): a. For ALT og AST, målinger >1,5 × ULN; b. For ALP, målinger >2 × ULN; eller c. For totalt bilirubin, målinger >1,5 × ULN.
10. TSH <1 × LLN eller TSH >1,5 × ULN ved screening; Bemærk: Unormale TSH-resultater vil føre til en T4 test.
11. Ukontrolleret hypothyreose eller hyperthyreose, efter forskerens skøn; Bemærk: Hvis en forsøgsperson er på levothyroxin-terapi, skal forsøgspersonen være på en stabil dosis i mindst 6 uger før screening.
12. Estimerede glomerulære filtrationshastighed ≤60 mL/min/1,73 m² baseret på CKD-EPI ligningen ved screening eller ved pre-dose indtjekning (dag -1);
13. Historie for uforklaret syncope, hjertestop, uforklarede hjerterytmeforstyrrelser eller torsades de pointes, eller strukturel hjertesygdom;
14. Personlig eller familiehistorie for langt QT-syndrom;
15. Klinisk signifikant historie for enhver sygdom eller lidelse (dvs. gastrointestinal, kardiovaskulær, respiratorisk, renal, hepatisk, dermatologisk eller psykiatrisk) anset for at være ekskluderende, efter forskerens skøn;
16. Unormal puls eller blodtryksmålinger ved screening, defineret som: a. Puls <40 slag/minut eller >100 slag/minut; b. Systolisk blodtryk <90 mmHg eller >150 mmHg; eller c. Diastolisk blodtryk <50 mmHg eller >90 mmHg.
17. Klinisk signifikante EKG-unormaliteter ved screening eller ved indtjekning (dag -1), defineret som forlængelse af gennemsnitlig QTcF-interval >450 ms for mænd og >470 ms for kvinder, eller andre klinisk signifikante EKG-unormaliteter efter forskerens skøn;
18. Enhver anden klinisk signifikant laboratorieunormalitet anset for at være ekskluderende, efter forskerens skøn;
19. Brug af insulin, sulfonylurinstof, peroxisom proliferator aktiveret receptor gamma agonister, natrium-glukose transportprotein 2-hæmmere, pramlintid eller glucagon-lignende peptid-1 receptor agonister inden for 90 dage før screening;
20. Brug af ethvert immunosuppressivt middel eller systemiske steroider i ≥7 dage i de 90 dage før pre-dose indtjekning (dag -1);
21. Positiv urin drug screen (stoffer med misbrugspotentiale) eller urin cotinin test ved screening og/eller pre-dose indtjekning (dag -1) eller en historie for stof/kemikalie misbrug inden for 1 år før screening;
22. Brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 90 dage før screening eller en uvillighed til at afholde sig fra brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter under studiet;
23. Har typisk ugentlig alkoholforbrug på ≥14 alkoholiske drikke. En drik
24. Positiv for hepatitis B overfladeantigen, HIV-antistof eller hepatitis C virus-antistof ved screening;