MitoQ för att förbättra kärlfunktionen vid preeklampsi (MAVEN)

Preeklampsi (PreE) drabbar ~10% av graviditeter och har allvarliga utfall både under och efter graviditeten. Det är en ledande orsak till graviditetsrelaterade dödsfall och har långsiktiga kardiovaskulära konsekvenser för moders och barns hälsa. Trots framsteg i vår förståelse av preeklampsi under de senaste 50 åren förblir den underliggande enande mekanismen som orsakar preeklampsi oklar. Detta kritiska gap omfattar inte bara brist på förståelse för patofysiologin, utan inkluderar också brist på terapeutika för prevention eller behandling. Framgång i denna studie skulle kunna översättas till en klinisk prövning som äntligen kan erbjuda en behandling för PreE.

Vi har nyligen visat att endotelfunktionen i den humana placentans mikrocirkulation påverkas av överskott av reaktiva syre- och kväveföreningar (ROS, RNS) från mitokondrierna (MT), vilket vid preeklampsi försämrar vasodilation. Överskott av ROS orsakar minskad nitroxid (NO) biotillgänglighet, ökad lipidperoxidation, okoplat eNOS, peroxynitrit, och förvärrar MT-dysfunktion och MT-DNA-skador via förändringar i NO. Mikrovaskulär funktion kan förbättras av mekanismer som återbalanserar oxidativt stressrespons. Vi har visat att MitoTempol, en MT-antioxidant, förbättrar vasodilation. Dessutom har vi visat att en stor del av cykeln med överdriven oxidativ stress orsakas av MT-DNA-skador och efterföljande aktivering av toll like receptor 9 (TLR9), och att inhibering av TLR9 förhindrar denna dysfunktion. Upptäckten att MT-anti-oxidanter som ges ex-vivo kan vända placentavaskulär skada efter förlossning ger hopp om att behandling av patienter under graviditet skulle kunna återställa vasodilation och möjliggöra säkrare förlängning av graviditeten.

MitoQ (Mitoquinol Mesylate) är ett kosttillskott och mitokondriell antioxidant. MitoQ har omfattande studerats pre-kliniskt i cellodlingar och gravida möss, råttor och får-modeller av PreE eller oxidativ stress och har visat fördelaktiga fosterresultat. Det har använts i kliniska prövningar för hjärtsvikt, hepatit C, Parkinsons och multipel skleros med doser från 10mg till 80mg per dag.

Övergripande hypotes: Vi hypoteserar att MitoQ (Mitoquinol Mesylate)-behandlade preeklampsipatienter kommer att ha förbättrad flödesmedierad dilation (FMD) i brachialartären och laser Doppler flödesmätningsbedömningar av kutana mikrovaskulatur, och att placentans endotelfunktion i mikrokärl och placentapatologi kommer att förbättras hos behandlade patienter. För att demonstrera detta kommer vi att rekrytera två pilotmänskliga kohorter - en av inlagda patienter med preeklampsi med svåra drag som antingen kommer att fortsätta standard klinisk vård eller bli supplementerade dagligen med MitoQ (Mitoquinol Mesylate) och en andra öppenvårdskohort av patienter med preeklampsi utan svåra drag som kommer att få standard öppenvård eller bli supplementerade dagligen med MitoQ

Mål: Testa om MitoQ (Mitoquinol Mesylate)-behandling hos preeklampsipatienter förbättrar endotelfunktion Hypotes: MitoQ (Mitoquinol Mesylate)-behandlade patienter kommer att ha förbättrad brachialartär FMD och laser Doppler flödesmätningsbedömningar av kutana mikrovaskulatur och placentans endotelfunktion i mikrokärl och placentapatologi kommer att förbättras hos behandlade patienter.