MitoQ poprawiający funkcję naczyniową w stanie przedrzucawkowym (MAVEN)

Stan przedrzucawkowy (PreE) dotyka około 10% ciąż i ma poważne konsekwencje zarówno w trakcie, jak i po ciąży. Jest wiodącą przyczyną zgonów związanych z ciążą i ma długoterminowe skutki sercowo-naczyniowe dla zdrowia matki i dziecka. Pomimo postępów w zrozumieniu stanu przedrzucawkowego w ciągu ostatnich 50 lat, podstawowy jednoczący mechanizm powodujący stan przedrzucawkowy pozostaje nieuchwytny. Ta krytyczna luka nie tylko obejmuje brak zrozumienia patofizjologii, ale także brak terapii zapobiegawczych lub leczniczych. Sukces w tym badaniu mógłby przełożyć się na badanie kliniczne, które w końcu zaoferowałoby leczenie PreE.

Wykazaliśmy ostatnio, że funkcja śródbłonka w mikrokrążeniu łożyska ludzkiego jest zaburzona przez nadmiar reaktywnych form tlenu i azotu (ROS, RNS) z mitochondriów (MT), co w stanie przedrzucawkowym upośledza rozszerzenie naczyń. Nadmiar ROS powoduje zmniejszoną biodostępność tlenku azotu (NO), zwiększoną peroksydację lipidów, niesprzężoną eNOS, nadtlenoazotyn oraz nasila dysfunkcję MT i uszkodzenie DNA MT poprzez zmiany w NO. Funkcję mikrokrążenia można poprawić za pomocą mechanizmów przywracających równowagę odpowiedzi na stres oksydacyjny. Wykazaliśmy, że MitoTempol, przeciwutleniacz mitochondrialny, poprawia rozszerzenie naczyń. Co więcej, wykazaliśmy, że znaczna część cyklu nadmiernego stresu oksydacyjnego jest spowodowana uszkodzeniem DNA MT i późniejszą aktywacją receptora Toll-podobnego 9 (TLR9), oraz że inhibicja TLR9 zapobiega tej dysfunkcji. Odkrycie, że przeciwutleniacze mitochondrialne podane ex vivo mogą odwrócić uszkodzenie naczyń łożyskowych po porodzie, daje nadzieję, że leczenie pacjentek w ciąży mogłoby przywrócić rozszerzenie naczyń i umożliwić bezpieczniejsze przedłużenie ciąży.

MitoQ (Mitoquinol Mesylate) to suplement diety i przeciwutleniacz mitochondrialny. MitoQ był szeroko badany przedklinicznie w hodowlach komórkowych oraz w modelach stanu przedrzucawkowego lub stresu oksydacyjnego u ciężarnych myszy, szczurów i owiec, wykazując korzystne wyniki dla płodu. Był stosowany w badaniach klinicznych dotyczących niewydolności serca, wirusowego zapalenia wątroby typu C, choroby Parkinsona i stwardnienia rozsianego w dawkach od 10 mg do 80 mg na dobę.

Ogólna hipoteza: Zakładamy, że pacjentki ze stanem przedrzucawkowym leczone MitoQ (Mitoquinol Mesylate) będą miały poprawione rozszerzenie tętnicy ramiennej zależne od przepływu (FMD) i oczy laserowego przepływomierza Dopplera mikrokrążenia skórnego, oraz że funkcja śródbłonka łożyska w naczyniach mikrokrążenia i patologia łożyska ulegną poprawie u leczonych pacjentek. Aby to wykazać, zrekrutujemy dwie pilotażowe grupy ludzkie – jedną z hospitalizowanymi pacjentkami ze stanem przedrzucawkowym z cechami ciężkimi, które będą kontynuować standardową opiekę kliniczną lub będą codziennie suplementowane MitoQ (Mitoquinol Mesylate), oraz drugą grupę ambulatoryjną pacjentek ze stanem przedrzucawkowym bez cech ciężkich, które będą otrzymywać standardową opiekę ambulatoryjną lub będą codziennie suplementowane MitoQ.

Cel: Sprawdzenie, czy leczenie MitoQ (Mitoquinol Mesylate) u pacjentek ze stanem przedrzucawkowym poprawia funkcję śródbłonka Hipoteza: Pacjentki leczone MitoQ (Mitoquinol Mesylate) będą miały poprawione rozszerzenie tętnicy ramiennej FMD i oczy laserowego przepływomierza Dopplera mikrokrążenia skórnego, oraz funkcja śródbłonka łożyska w naczyniach mikrokrążenia i patologia łożyska ulegną poprawie u leczonych pacjentek.