MitoQ zur Verbesserung der vaskulären Funktion bei Präeklampsie (MAVEN)

Präeklampsie (PreE) betrifft ~10 % der Schwangerschaften und hat schwerwiegende Folgen sowohl während als auch nach der Schwangerschaft. Sie ist eine der häufigsten Ursachen für schwangerschaftsbedingte Todesfälle und hat langfristige kardiovaskuläre Auswirkungen auf die Gesundheit von Mutter und Kind. Trotz Fortschritte im Verständnis der Präeklampsie in den letzten 50 Jahren bleibt der zugrunde liegende einheitliche Mechanismus, der Präeklampsie verursacht, schwer fassbar. Diese kritische Lücke umfasst nicht nur das mangelnde Verständnis der Pathophysiologie, sondern auch das Fehlen von Therapeutika zur Prävention oder Behandlung. Ein Erfolg dieser Studie könnte in eine klinische Studie münden, die endlich eine Behandlung für PreE anbieten könnte.

Wir haben kürzlich gezeigt, dass die Endothelfunktion im menschlichen plazentaren Mikrokreislauf durch überschüssige reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS, RNS) aus den Mitochondrien (MT) beeinträchtigt wird, was bei Präeklampsie die Vasodilatation beeinträchtigt. Überschüssiges ROS verursacht eine verringerte Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO), erhöhte Lipidperoxidation, entkoppeltes eNOS, Peroxynitrit und verschlimmert die MT-Dysfunktion und MT-DNA-Schäden durch Veränderungen im NO. Die mikrovaskuläre Funktion kann durch Mechanismen verbessert werden, die die oxidative Stressreaktion wieder ins Gleichgewicht bringen. Wir haben gezeigt, dass MitoTempol, ein MT-Antioxidans, die Vasodilatation verbessert. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass ein Großteil des Zyklus von übermäßigem oxidativem Stress durch MT-DNA-Schäden und die anschließende Aktivierung von Toll-like-Rezeptor 9 (TLR9) verursacht wird und dass die Hemmung von TLR9 diese Dysfunktion verhindert. Die Erkenntnis, dass MT-Antioxidantien, die ex vivo verabreicht werden, plazentare Gefäßschäden nach der Entbindung umkehren können, gibt Anlass zur Hoffnung, dass die Behandlung von Patientinnen während der Schwangerschaft die Vasodilatation wiederherstellen und eine sicherere Verlängerung der Schwangerschaft ermöglichen könnte.

MitoQ (Mitoquinol Mesylate) ist ein Nahrungsergänzungsmittel und mitochondriales Antioxidans. MitoQ wurde präklinisch umfassend in Zellkulturen und schwangeren Maus-, Ratten- und Schafmodellen von PreE oder oxidativem Stress untersucht und zeigte vorteilhafte fetale Ergebnisse. Es wurde in klinischen Studien für Herzinsuffizienz, Hepatitis C, Parkinson und Multiple Sklerose mit Dosen von 10 mg bis 80 mg pro Tag eingesetzt.

Gesamthypothese: Wir nehmen an, dass mit MitoQ (Mitoquinol Mesylate) behandelte Präeklampsie-Patientinnen eine verbesserte flussvermittelte Dilatation (FMD) der Arteria brachialis und Laser-Doppler-Flussmessungen des kutanen Mikrogefäßsystems aufweisen werden und dass die plazentare Endothelfunktion in Mikrogefäßen und die Plazentapathologie bei behandelten Patientinnen verbessert sein werden. Um dies zu demonstrieren, werden wir zwei Pilot-Kohorten von Menschen einschließen – eine von aufgenommenen Patientinnen mit Präeklampsie mit schweren Merkmalen, die entweder die standardmäßige klinische stationäre Versorgung fortsetzen oder täglich mit MitoQ (Mitoquinol Mesylate) ergänzt werden, und eine zweite ambulante Kohorte von Patientinnen mit Präeklampsie ohne schwere Merkmale, die eine Standardambulanzversorgung erhalten oder täglich mit MitoQ ergänzt werden.

Ziel: Testen, ob die Behandlung mit MitoQ (Mitoquinol Mesylate) bei Präeklampsie-Patientinnen die Endothelfunktion verbessert Hypothese: Mit MitoQ (Mitoquinol Mesylate) behandelte Patientinnen werden eine verbesserte FMD der Arteria brachialis und Laser-Doppler-Flussmessungen des kutanen Mikrogefäßsystems aufweisen, und die plazentare Endothelfunktion in Mikrogefäßen und die Plazentapathologie werden bei behandelten Patientinnen verbessert sein.