MitoQ voor Verbetering van Vasculaire Functie bij Pre-eclampsie (MAVEN)

Pre-eclampsie (PreE) treft ongeveer 10% van de zwangerschappen en heeft ernstige gevolgen zowel tijdens als na de zwangerschap. Het is een belangrijke oorzaak van zwangerschapsgerelateerde sterfgevallen en heeft langdurige cardiovasculaire gevolgen voor de gezondheid van moeder en kind. Ondanks vooruitgang in ons begrip van pre-eclampsie in de afgelopen 50 jaar, blijft het onderliggende verenigende mechanisme dat pre-eclampsie veroorzaakt ongrijpbaar. Deze kritieke kloof omvat niet alleen een gebrek aan begrip van de pathofysiologie, maar ook een gebrek aan therapieën voor preventie of behandeling. Succes in deze studie zou kunnen leiden tot een klinische studie die eindelijk een behandeling voor PreE zou kunnen bieden.

We hebben recentelijk aangetoond dat de endotheelfunctie in de menselijke placentaire microcirculatie wordt beïnvloed door overtollige reactieve zuurstof- en stikstofspecies (ROS, RNS) uit de mitochondriën (MT), wat bij pre-eclampsie de vaatverwijding belemmert. Overtollige ROS veroorzaakt verminderde beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO), verhoogde lipidperoxidatie, ontkoppelde eNOS, peroxynitriet, en verergert MT-dysfunctie en MT-DNA-schade via veranderingen in NO. Microvasculaire functie kan worden verbeterd door mechanismen die de oxidatieve stressrespons herstellen. We hebben aangetoond dat MitoTempol, een MT-antioxidant, de vaatverwijding verbetert. Bovendien hebben we aangetoond dat een groot deel van de cyclus van overmatige oxidatieve stress wordt veroorzaakt door MT-DNA-schade en daaropvolgende activering van toll-like receptor 9 (TLR9), en dat remming van TLR9 deze dysfunctie voorkomt. De bevinding dat MT-antioxidanten die ex-vivo worden toegediend placentaire vasculaire schade na de bevalling kunnen omkeren, geeft hoop dat behandeling van patiënten tijdens de zwangerschap de vaatverwijding kan herstellen en een veiligere verlenging van de zwangerschap mogelijk maakt.

MitoQ (Mitoquinol Mesylaat) is een voedingssupplement en mitochondriale antioxidant. MitoQ is uitgebreid preklinisch onderzocht in celkweken en zwangere muis-, rat- en schaapmodellen van PreE of oxidatieve stress en heeft gunstige foetale resultaten aangetoond. Het is gebruikt in klinische onderzoeken voor hartfalen, hepatitis C, Parkinson en multiple sclerose met doses van 10 mg tot 80 mg per dag.

Algemene hypothese: We veronderstellen dat met MitoQ (Mitoquinol Mesylaat) behandelde pre-eclampsiepatiënten een verbeterde doorstroom-gemedieerde dilatatie (FMD) van de arteria brachialis en laser-Doppler-flowmetrie-beoordelingen van het cutane microvasculatuur zullen hebben, en dat de placentaire endotheelfunctie in microvaten en de placentaire pathologie zullen verbeteren bij behandelde patiënten. Om dit aan te tonen, zullen we twee piloot-menselijke cohorten inschrijven - één van opgenomen patiënten met pre-eclampsie met ernstige kenmerken die ofwel de standaard klinische zorg zullen voortzetten of dagelijks worden aangevuld met MitoQ (Mitoquinol Mesylaat) en een tweede poliklinisch cohort van patiënten met pre-eclampsie zonder ernstige kenmerken die standaard poliklinische zorg krijgen of dagelijks worden aangevuld met MitoQ.

Doel: Testen of MitoQ (Mitoquinol Mesylaat) behandeling bij pre-eclamptische patiënten de endotheelfunctie verbetert Hypothese: Met MitoQ (Mitoquinol Mesylaat) behandelde patiënten zullen een verbeterde FMD van de arteria brachialis en laser-Doppler-flowmetrie-beoordelingen van het cutane microvasculatuur hebben en de placentaire endotheelfunctie in microvaten en de placentaire pathologie zullen verbeteren bij behandelde patiënten.