Stratifierad behandling vid oresekabel lokalavancerad ESCC utan progression efter induktion med kemoimmunoterapi plus CCRT: Toripalimab-konsolidering jämfört med observation--en prospektiv, randomiserad, kontrollerad fas III-multicentersstudie

Inklusionskriterier:

1. Patienter deltar frivilligt i denna studie, har undertecknat informerat samtycke, god följsamhet med uppföljning;
2. Ålder 18–75 år (inklusive), man eller kvinna;
3. Kliniskt stadie II–IVa oresekabel (AJCC 8:e uppl.: cT1N2–3M0/cT2–4bN0–3M0) eller IVb (endast supraklavikulär lymfkörtelmetastas); patienten hade ingen sjukdomsprogress efter 2–4 cykler av kemo-immunoterapiinduktion kombinerat med samtidig kemoradioterapi (CCRT). Patienter som får CCRT måste uppfylla följande kriterier: Patienter med inoperabla tumörer måste ha fått minst 2 cykler av veckoschema eller 1 cykel av 3-veckors platinabaserad kemoterapi kombinerat med radikal strålbehandling (50–64 Gy) och ha inga tecken på radiografisk sjukdomsprogress (enligt RECISTv1.1) jämfört med före och efter radikal samtidig kemoradioterapi;
4. ECOG PS 0–1;
5. Förväntad överlevnad ≥3 månader;
6. Färska eller arkiverade tumörvävnadsprover inom 6 månader ska tillhandahållas för biomarköranalys. Provtypen är FFPE-tumörvävblocks eller minst 10 ofärgade FFPE-tumörvävsnitt med en tjocklek på 3–5 µm. För patienter som inte kan tillhandahålla vävnadsprover som uppfyller ovanstående krav ska undersökaren diskutera och avgöra om de ska inkluderas;

7. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion definierad som:

   1. ANC ≥1,5×10⁹/L;
   2. Trombocyter ≥100×10⁹/L;
   3. Hemoglobin ≥9 g/dL;
   4. Serumalbumin ≥2,8 g/dL;
   5. Totalt bilirubin ≤1,5×ULN; ALT/AST/AKP ≤2,5×ULN;
   6. Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault);
   7. International Normalized Ratio (INR) och Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤1,5×ULN [Patienter som får stabil dos antikoagulantsterapi (t.ex. lågmolekylärt heparin eller warfarin) med INR inom det förväntade terapeutiska intervallet för antikoagulantiet är behöriga];
8. Kvinnor i barnafödande ålder: negativ graviditetstest inom 72 timmar före första dosen; preventivmedel under studien + 6 månader efter sista dosen. Män med fertila partner: preventivmedel under studien + 6 månader efter sista dosen.

Exklusionskriterier:

1. Ej löst NCI CTCAE-toxicitet ≥ grad 2 efter tidigare kemoradioterapi. Patienter med irreversibel och kontrollerbar hörselnedsättning är behöriga;
2. Småcellscancer, adenocarcinom eller blandade carcinomkomponenter i histologi;
3. Perifer neuropati grad ≥2 baserat på NCI CTCAEv5.0-kriterier;
4. Funnen ha högre risk för esofagusfistel genom klinisk bedömning eller bilddiagnostik, såsom tidigare historia eller relaterade symptom på esofagusfistel, eller infiltration av primärtumören i stora kärl eller trakea;
5. Patienter med någon historia av aktiva autoimmuna sjukdomar eller autoimmuna sjukdomar (såsom interstitiell pneumoni, uveit, enterit, hepatit, hypofysit, vaskulit, myokardit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos); patienter utan någon intervention efter vuxen ålder förutom vitiligo eller återhämtad barndomsastma/allergi; patienter med autoimmunmedierad hypotyreos behandlad med stabila doser av sköldkörtelersättningshormon och typ 1-diabetes behandlad med stabila doser av insulin kan inkluderas;
6. Historia av immunbrist, inklusive positivt HIV-test, eller andra förvärvade, medfödda immunbristsjukdomar, eller historia av organtransplantation och allogen benmärgstransplantation;
7. Patienter med okontrollerade kardiella kliniska symptom eller sjukdomar, såsom (1) NYHA II och högre hjärtsvikt (2) instabil angina pectoris (3) hjärtinfarkt inom 1 år (4) kliniskt signifikant supraventrikulär eller ventrikulär arytmi som kräver klinisk intervention;
8. Allvarlig infektion (CTCAE > grad 2) inom 4 veckor före första användning av studieläkemedlet, såsom svår pneumoni som kräver sjukhusvård, bakteriemi, infektiösa komplikationer etc.; baslinjebröstbild visade aktiv lunginflammation, symptom och tecken på infektion inom 2 veckor före första användning av studieläkemedlet som kräver oral eller intravenös antibiotika, men exkluderar profylaktisk användning av antibiotika; genom historia eller CT-undersökning fanns aktiv tuberkulosinfektion, eller inom 1 år före inkludering fanns historia av aktiv tuberkulosinfektion, eller mer än 1 år sedan hade historia av aktiv tuberkulosinfektion men ingen regelbunden behandling av patienter;
9. Kända allergier, överkänslighet eller kontraindikationer mot terdiplimumab eller någon av komponenterna i dess formulering;
10. Diagnos av någon annan malignitet före första användning av studieläkemedel, utom de med låg risk för metastas och död (5-årsöverlevnad > 90 %), såsom adekvat behandlad bascell- eller skivepitelcancer i huden eller cervikal carcinoma in situ;
11. Gravida eller ammande kvinnor; fertila försökspersoner är ovilliga eller oförmögna att ta effektiva preventivmedel;
12. Enligt undersökarens bedömning har patienten andra faktorer som kan få patienten att tvingas avsluta studien i förtid, såsom lidande av andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykisk sjukdom) som kräver samtidig behandling, och nyligen kombinerad med andra allvarliga sjukdomar (såsom hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka) med tanke på hög återfallsrisk, svårt avvikande laboratorietestvärden, familje- eller sociala faktorer, som kan påverka patientens säkerhet eller insamling av försöksdata.