Tratamento Estratificado em CECLA Irressecável Localmente Avançado Sem Progressão Após Quimioimunoterapia de Indução Mais CCRT: Consolidação com Toripalimab vs Observação--um Estudo Prospectivo, Randomizado, Controlado de Fase III Multicêntrico

Critérios de Inclusão:

1. Os doentes participam voluntariamente neste estudo, assinaram o consentimento informado, têm boa adesão ao acompanhamento;
2. Idade entre 18-75 anos (inclusive), sexo masculino ou feminino;
3. Estadiamento clínico II-IVa inoperável (AJCC 8.ª ed.: cT1N2-3M0/cT2-4bN0-3M0) ou IVb (apenas metástase ganglionar supraclavicular); o doente não apresentou progressão da doença após 2-4 ciclos de quimioimunoterapia de indução combinada com quimiorradioterapia concomitante (CCRT). Os doentes que recebem CCRT devem cumprir os seguintes critérios: Os doentes com tumores inoperáveis devem ter recebido pelo menos 2 ciclos de regime semanal ou 1 ciclo de quimioterapia baseada em platina de 3 semanas combinada com radioterapia radical (50-64 Gy) e não ter evidência de progressão da doença radiográfica (de acordo com RECISTv1.1) em comparação com antes e após a quimiorradioterapia concomitante radical;
4. ECOG PS 0-1;
5. Sobrevivência esperada ≥3 meses;
6. Devem ser fornecidas amostras de tecido tumoral fresco ou arquivado dentro de 6 meses para análise de biomarcadores. O tipo de amostra é bloco de tecido tumoral FFPE ou pelo menos 10 secções de tecido tumoral FFPE não coradas com uma espessura de 3-5 μm. Para doentes que não possam fornecer amostras de tecido que cumpram os requisitos acima, o investigador deve discutir e determinar se os inclui;

7. Função adequada de órgãos e medula óssea definida como:

   1. ANC ≥1,5×10⁹/L;
   2. Plaquetas ≥100×10⁹/L;
   3. Hemoglobina ≥9g/dL;
   4. Albumina sérica ≥2,8g/dL;
   5. Bilirrubina total ≤1,5×ULN; ALT/AST/FA ≤2,5×ULN;
   6. Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥60mL/min (Cockcroft-Gault);
   7. Razão Normalizada Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5×ULN [Doentes em terapia anticoagulante com dose estável (por exemplo, heparina de baixo peso molecular ou varfarina) com INR dentro do intervalo terapêutico esperado do anticoagulante são elegíveis];
8. Mulheres com potencial de procriação: teste de gravidez negativo nas 72h antes da primeira dose; contraceção durante o estudo + 6 meses após a última dose. Homens com parceiras férteis: contraceção durante o estudo + 6 meses após a última dose.

Critérios de Exclusão:

1. Qualquer toxicidade não resolvida do NCI CTCAE ≥ grau 2 após quimiorradioterapia prévia. Doentes com perda auditiva irreversível e controlável são elegíveis;
2. Carcinoma de pequenas células, adenocarcinoma ou componentes de carcinoma misto na histologia;
3. Neuropatia periférica ≥ grau 2 com base nos critérios NCI CTCAEv5.0
4. Verificado um risco elevado de fístula esofágica por avaliação clínica ou estudos de imagem, como historial prévio ou sintomas relacionados com fístula esofágica, ou infiltração do tumor primário nos grandes vasos ou traqueia;
5. Doentes com qualquer historial de doenças autoimunes ativas ou doenças autoimunes (como pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite, hipofisite, vasculite, miocardite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo); doentes sem qualquer intervenção após adultos, exceto vitiligo ou asma/alergia infantil recuperada; doentes com hipotiroidismo mediado por autoimunidade tratado com doses estáveis de hormona de substituição tiroideia e diabetes tipo I tratada com doses estáveis de insulina podem ser incluídos;
6. Historial de imunodeficiência, incluindo teste VIH positivo, ou outras doenças de imunodeficiência adquiridas, congénitas, ou historial de transplante de órgãos e transplante alogénico de medula óssea;
7. Doentes com sintomas ou doenças cardíacas não controladas, como (1) insuficiência cardíaca NYHA II e superior (2) angina instável (3) enfarte do miocárdio dentro de 1 ano (4) arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requeira intervenção clínica;
8. Infeção grave (CTCAE > grau 2) dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do fármaco do estudo, como pneumonia grave que requeira hospitalização, bacteriemia, complicações infecciosas, etc.; imagem torácica basal mostrou inflamação pulmonar ativa, sinais e sintomas de infeção dentro de 2 semanas antes do primeiro uso do fármaco do estudo que necessitem de antibióticos orais ou intravenosos, mas excluindo o uso profilático de antibióticos; através do historial ou exame TC encontrou infeção ativa por tuberculose pulmonar, ou dentro de 1 ano antes da inclusão encontrou historial de infeção ativa por tuberculose pulmonar, ou há mais de 1 ano teve historial de infeção ativa por tuberculose pulmonar mas sem tratamento regular dos doentes;
9. Alergias conhecidas, hipersensibilidade ou contraindicações ao terdiplimumabe ou a qualquer um dos componentes utilizados na sua formulação;
10. Diagnóstico de qualquer outra malignidade antes do primeiro uso dos fármacos do estudo, exceto para aqueles com baixo risco de metastização e morte (taxa de sobrevivência a 5 anos > 90%), como carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero;
11. Mulheres grávidas ou a amamentar; sujeitos férteis não estão dispostos ou não conseguem tomar medidas contracetivas eficazes;
12. De acordo com o julgamento do investigador, o doente tem outros fatores que podem levar a que o doente seja forçado a terminar o estudo a meio, como sofrer de outras doenças graves (incluindo doença mental) que requeiram tratamento concomitante, e recentemente combinado com outras doenças graves (como enfarte do miocárdio, acidente cerebrovascular) considerando o alto risco de recidiva, valores de teste laboratorial gravemente anormais, fatores familiares ou sociais, que possam afetar a segurança do doente ou a recolha de dados do ensaio.