Stratifikovaná léčba u neresekovatelného lokálně pokročilého ESCC bez progrese po indukční chemoimunoterapii plus CCRT: Konsolidace toripalimabem vs. observace – prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná multicentrická studie fáze III

Kritéria zařazení:

1. Pacienti se do této studie zapojují dobrovolně, podepsali informovaný souhlas, mají dobrou spolupráci s následným sledováním;
2. Ve věku 18–75 let (včetně), muži nebo ženy;
3. Klinicky stadia II–IVa neoperovatelné (AJCC 8. vydání: cT1N2–3M0/cT2–4bN0–3M0) nebo IVb (pouze metastázy v supraklavikulárních lymfatických uzlinách); pacient neměl progresi onemocnění po 2–4 cyklech chemo-imunoterapie indukční kombinované s konkomitantní chemoradioterapií (CCRT). Pacienti podstupující CCRT musí splňovat následující kritéria: Pacienti s neoperovatelnými nádory musí mít alespoň 2 cykly týdenního režimu nebo 1 cyklus 3týdenní platinové chemoterapie kombinované s radikální radioterapií (50–64 Gy) a nemají důkaz radiografické progrese onemocnění (podle RECISTv1.1) ve srovnání s před a po radikální konkomitantní chemoradioterapii;
4. ECOG PS 0–1;
5. Očekávané přežití ≥3 měsíce;
6. Měly by být poskytnuty čerstvé nebo archivované vzorky nádorové tkáně do 6 měsíců pro analýzu biomarkerů. Typ vzorku je FFPE blok nádorové tkáně nebo alespoň 10 neobarvených FFPE řezů nádorové tkáně o tloušťce 3–5 μm. U pacientů, kteří nemohou poskytnout vzorky tkáně splňující výše uvedené požadavky, by měl vyšetřovatel projednat a rozhodnout, zda je zařadit;

7. Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně definovaná jako:

   1. ANC ≥1,5×10⁹/l;
   2. Trombocyty ≥100×10⁹/l;
   3. Hemoglobin ≥9 g/dl;
   4. Sérový albumin ≥2,8 g/dl;
   5. Celkový bilirubin ≤1,5×ULN; ALT/AST/AKP ≤2,5×ULN;
   6. Sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min (Cockcroft–Gault);
   7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN [Pacienti, kteří dostávají stabilní dávkování antikoagulační terapie (např. nízkomolekulární heparin nebo warfarin) s INR v rámci očekávaného terapeutického rozmezí antikoagulancia, jsou způsobilí];
8. Ženy v reprodukčním věku: negativní těhotenský test do 72 hodin před první dávkou; antikoncepce během studie + 6 měsíců po poslední dávce. Muži s plodnými partnery: antikoncepce během studie + 6 měsíců po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE ≥ stupně 2 po předchozí chemoradioterapii. Pacienti s ireverzibilní a kontrolovatelnou ztrátou sluchu jsou způsobilí;
2. Malobuněčný karcinom, adenokarcinom nebo smíšené karcinomové komponenty v histologii;
3. Periferní neuropatie stupně ≥ 2 na základě kritérií NCI CTCAEv5.0
4. Bylo zjištěno, že má vyšší riziko ezofageální píštěle klinickým hodnocením nebo zobrazovacími studiemi, jako je anamnéza nebo související příznaky ezofageální píštěle, nebo infiltrace primárního nádoru do velkých cév nebo trachey;
5. Pacienti s jakoukoli anamnézou aktivních autoimunitních onemocnění nebo autoimunitních onemocnění (jako je intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, myokarditida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza); pacienti bez jakéhokoli zásahu po dospělosti kromě vitiliga nebo vyléčeného dětského astmatu/alergie; pacienti s autoimunitně zprostředkovanou hypotyreózou léčenou stabilními dávkami substitučního hormonu štítné žlázy a pacienti s diabetem 1. typu léčeným stabilními dávkami inzulínu mohou být zahrnuti;
6. Anamnéza imunodeficience, včetně pozitivního testu na HIV, nebo jiných získaných, vrozených imunodeficitních onemocnění, nebo anamnéza transplantace orgánů a alogenní transplantace kostní dřeně;
7. Pacienti s nekontrolovanými kardiálními klinickými příznaky nebo onemocněními, jako jsou (1) srdeční selhání NYHA II a výše (2) nestabilní angina pectoris (3) infarkt myokardu do 1 roku (4) klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující klinický zásah;
8. Závažná infekce (CTCAE > stupeň 2) do 4 týdnů před prvním použitím studijního léku, jako je závažná pneumonie vyžadující hospitalizaci, bakteriémie, infekční komplikace atd.; základní zobrazování hrudníku prokázalo aktivní plicní zánět, příznaky a známky infekce do 2 týdnů před prvním použitím studijního léku vyžadují perorální nebo intravenózní antibiotika, ale s výjimkou profylaktického užívání antibiotik; prostřednictvím anamnézy nebo CT vyšetření byla zjištěna aktivní infekce plicní tuberkulózy, nebo do 1 roku před zařazením byla zjištěna anamnéza aktivní infekce plicní tuberkulózy, nebo před více než 1 rokem měli anamnézu aktivní infekce plicní tuberkulózy, ale bez pravidelné léčby pacientů;
9. Známé alergie, přecitlivělost nebo kontraindikace na terdiplimumab nebo jakoukoli složku použité v jeho formulaci;
10. Diagnóza jakéhokoli jiného maligního onemocnění před prvním použitím studijních léků, s výjimkou těch s nízkým rizikem metastáz a úmrtí (5leté přežití > 90 %), jako je adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom děložního hrdla in situ;
11. Těhotné nebo kojící ženy; plodní subjekty nejsou ochotny nebo schopny přijmout účinná antikoncepční opatření;
12. Podle posouzení vyšetřovatele má pacient další faktory, které mohou způsobit, že pacient bude nucen ukončit studii předčasně, jako je trpění jinými závažnými onemocněními (včetně duševních onemocnění) vyžadujícími souběžnou léčbu, a nedávné kombinace s jinými závažnými onemocněními (jako je infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) s ohledem na vysoké riziko recidivy, závažně abnormální hodnoty laboratorních testů, rodinné nebo sociální faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost pacienta nebo sběr údajů ze studie.