Gestratificeerde behandeling in onuitneembare lokaal gevorderde ESCC zonder progressie na chemo-immunotherapie inductie plus CCRT: Toripalimab consolidatie versus observatie--een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde fase III multicenter studie

Insluitingscriteria:

1. Patiënten nemen vrijwillig deel aan deze studie, hebben een geïnformeerde toestemming ondertekend, goede therapietrouw met follow-up;
2. Leeftijd 18-75 jaar (inclusief), mannelijk of vrouwelijk;
3. Klinisch gestadium II-IVa niet-resectabel (AJCC 8e editie: cT1N2-3M0/cT2-4bN0-3M0) of IVb (alleen supraclaviculaire lymfekliermetastase); de patiënt had geen ziekteprogressie na 2-4 cycli chemo-immunotherapie-inductie gecombineerd met gelijktijdige chemoradiotherapie (CCRT). Patiënten die CCRT krijgen moeten voldoen aan de volgende criteria: Patiënten met niet-operabele tumoren moeten ten minste 2 cycli van het wekelijkse schema of 1 cyclus van 3-wekelijkse platinumbased chemotherapie gecombineerd met radicale radiotherapie (50-64 Gy) hebben gekregen en geen bewijs van radiografische ziekteprogressie (volgens RECISTv1.1) hebben in vergelijking met voor en na radicale gelijktijdige chemoradiatie;
4. ECOG PS 0-1;
5. Verwachte overleving ≥3 maanden;
6. Verse of gearchiveerde tumorweefselmonsters binnen 6 maanden moeten worden verstrekt voor biomarkeranalyse. Het monstertype is FFPE tumorweefselblok of ten minste 10 onbevlekte FFPE tumorweefselsnedes met een dikte van 3-5 μm. Voor patiënten die geen weefselmonsters kunnen verstrekken die aan bovenstaande vereisten voldoen, moet de onderzoeker bespreken en bepalen of inschrijving mogelijk is;

7. Voldoende orgaan- en beenmergfunctie gedefinieerd als:

   1. ANC ≥1,5×10⁹/L;
   2. Bloedplaatjes ≥100×10⁹/L;
   3. Hemoglobine ≥9g/dL;
   4. Serumalbumine ≥2,8g/dL;
   5. Totaal bilirubine ≤1,5×ULN; ALT/AST/AKP ≤2,5×ULN;
   6. Serumcreatinine ≤1,5×ULN of creatinineklaring ≥60mL/min (Cockcroft-Gault);
   7. International Normalized Ratio (INR) en Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5×ULN [Patiënten die een stabiele dosering anticoagulantia-therapie krijgen (bijv. laagmoleculair gewicht heparine of warfarine) met een INR binnen het verwachte therapeutische bereik van het anticoagulans komen in aanmerking];
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: negatieve zwangerschapstest binnen 72 uur voor eerste dosis; anticonceptie tijdens studie + 6 maanden na laatste dosis. Mannen met vruchtbare partners: anticonceptie tijdens studie + 6 maanden na laatste dosis.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke onopgeloste NCI CTCAE ≥ graad 2 toxiciteit na eerdere chemoradiotherapie. Patiënten met onomkeerbaar en controleerbaar gehoorverlies komen in aanmerking;
2. Kleincellig carcinoom, adenocarcinoom of gemengde carcinoomcomponenten in histologie;
3. Graad ≥ 2 perifere neuropathie gebaseerd op NCI CTCAEv5.0 criteria
4. Vastgesteld een hoger risico op oesofageale fistel door klinische beoordeling of beeldvormende onderzoeken, zoals een voorgeschiedenis of gerelateerde symptomen van oesofageale fistel, of infiltratie van de primaire tumor in de grote vaten of trachea;
5. Patiënten met enige voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekten of auto-immuunziekten (zoals interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, myocarditis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie); patiënten zonder enige interventie na volwassenheid behalve vitiligo of herstelde kinderastma/allergie; patiënten met auto-immuungemedieerde hypothyreoïdie behandeld met stabiele doses schildkliervervangend hormoon en type I diabetes behandeld met stabiele doses insuline kunnen worden geïncludeerd;
6. Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief positieve HIV-test, of andere verworven, aangeboren immunodeficiëntieziekten, of voorgeschiedenis van orgaantransplantatie en allogene beenmergtransplantatie;
7. Patiënten met ongecontroleerde cardiale klinische symptomen of ziekten, zoals (1) NYHA II en hoger hartfalen (2) onstabiele angina pectoris (3) myocardinfarct binnen 1 jaar (4) klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie die klinische interventie vereist;
8. Ernstige infectie (CTCAE > graad 2) binnen 4 weken voor het eerste gebruik van het studie medicijn, zoals ernstige pneumonie die ziekenhuisopname vereist, bacteriëmie, infectieuze complicaties, etc.; baseline thoraxbeeldvorming toonde actieve longontsteking, symptomen en tekenen van infectie binnen 2 weken voor het eerste gebruik van het studie medicijn die orale of intraveneuze antibiotica vereisen, maar exclusief het profylactische gebruik van antibiotica; door anamnese of CT-onderzoek gevonden actieve tuberculose-infectie, of binnen 1 jaar voor inschrijving gevonden actieve tuberculose-infectie voorgeschiedenis, of meer dan 1 jaar geleden had actieve tuberculose-infectie voorgeschiedenis maar geen reguliere behandeling van patiënten;
9. Bekende allergieën, overgevoeligheid of contra-indicaties voor terdiplimumab of een van de componenten gebruikt in de formulering;
10. Diagnose van enig ander maligniteit voor het eerste gebruik van studie medicijnen, behalve voor diegenen met een laag risico op metastase en overlijden (5-jaarsoverleving > 90%), zoals adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcel huidcarcinoom of cervixcarcinoom in situ;
11. Zwangere of zogende vrouwen; vruchtbare proefpersonen zijn niet bereid of niet in staat om effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen;
12. Volgens het oordeel van de onderzoeker heeft de patiënt andere factoren die kunnen leiden tot gedwongen beëindiging van de studie halverwege, zoals lijden aan andere ernstige ziekten (inclusief psychische aandoeningen) die gelijktijdige behandeling vereisen, en recent gecombineerd met andere ernstige ziekten (zoals myocardinfarct, cerebrovasculair accident) gezien het hoge risico op recidief, ernstig abnormale laboratoriumtestwaarden, familie- of sociale factoren, die de veiligheid van de patiënt of de verzameling van studiedata kunnen beïnvloeden.