Stratificeret behandling i uoperabel lokal fremskreden ESCC uden progression efter chemoimmunoterapi-induktion plus CCRT: Toripalimab-konsolidering vs. observation - et prospektivt, randomiseret, kontrolleret fase III multicenter-studie

Inklusionskriterier:

1. Patienter deltager frivilligt i denne undersøgelse, har underskrevet informeret samtykke, god overensstemmelse med opfølgning;
2. Alder 18-75 år (inklusiv), mand eller kvinde;
3. Klinisk stadie II-IVa uoperabel (AJCC 8. udg.: cT1N2-3M0/cT2-4bN0-3M0) eller IVb (kun supraklavikulær lymfeknudemetastase); patienten havde ingen sygdomsprogression efter 2-4 cyklusser af kemo-immunoterapi induktion kombineret med samtidig kemoradioterapi (CCRT). Patienter, der modtager CCRT, skal opfylde følgende kriterier: Patienter med inoperable tumorer skal have modtaget mindst 2 cyklusser af ugentligt regime eller 1 cyklus af 3-ugers platinbaseret kemoterapi kombineret med radikal stråleterapi (50-64 Gy) og have ingen tegn på radiografisk sygdomsprogression (ifølge RECISTv1.1) sammenlignet med før og efter radikal samtidig kemoradioterapi;
4. ECOG PS 0-1;
5. Forventet overlevelse ≥3 måneder;
6. Friske eller arkiverede vævsprøver fra tumor inden for 6 måneder skal stilles til rådighed for biomarkøranalyse. Prøvetypen er FFPE tumorvævsblok eller mindst 10 ufarvede FFPE tumorvævssnit med en tykkelse på 3-5 μm. For patienter, der ikke kan levere vævsprøver, der opfylder ovenstående krav, skal undersøgeren drøfte og afgøre, om de skal inkluderes;

7. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion defineret som:

   1. ANC ≥1,5×10⁹/L;
   2. Thrombocytter ≥100×10⁹/L;
   3. Hæmoglobin ≥9g/dL;
   4. Serumalbumin ≥2,8g/dL;
   5. Total bilirubin ≤1,5×ULN; ALT/AST/AKP ≤2,5×ULN;
   6. Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥60mL/min (Cockcroft-Gault);
   7. International Normaliseret Ratio (INR) og Aktiveret Partiel Tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN [Patienter, der modtager stabil dosis antikoagulationsbehandling (f.eks. lavmolekylært heparin eller warfarin) med en INR inden for det forventede terapeutiske område for antikoagulantiet, er berettigede];
8. Kvinder i den fertile alder: negativ graviditetstest inden for 72 timer før første dosis; prævention under undersøgelsen + 6 måneder efter sidste dosis. Mænd med fertile partnere: prævention under undersøgelsen + 6 måneder efter sidste dosis.

Eksklusionskriterier:

1. Enhver uopklaret NCI CTCAE ≥ grad 2 toksicitet efter tidligere kemoradioterapi. Patienter med irreversibel og kontrollerbar høretab er berettigede;
2. Småcellet karcinom, adenokarcinom eller blandede karcinomkomponenter i histologi;
3. Grad ≥ 2 perifer neuropati baseret på NCI CTCAEv5.0 kriterier
4. Fundet at have en højere risiko for spiserørfistel ved klinisk vurdering eller billeddannende undersøgelser, såsom en tidligere historie eller relaterede symptomer på spiserørfistel, eller infiltration af den primære tumor i de store kar eller luftrør;
5. Patienter med enhver historie for aktive autoimmune sygdomme eller autoimmune sygdomme (såsom interstitiel lungebetændelse, uveitis, tarmbetændelse, hepatitis, hypofysitis, karsygdom, hjertemuskelbetændelse, nyrebetændelse, hyperthyreose, hypotyreose); patienter uden nogen intervention efter voksne undtagen vitiligo eller genopstået barndomsastma/allergi; patienter med autoimmunmedieret hypotyreose behandlet med stabile doser af skjoldbruskkirtel-erstatningshormon og type 1-diabetes behandlet med stabile doser af insulin kan inkluderes;
6. Historie for immundefekt, inklusive positiv HIV-test, eller andre erhvervede, medfødte immundefektsygdomme, eller historie for organtransplantation og allogen knoglemarvstransplantation;
7. Patienter med ukontrollerede kardiale kliniske symptomer eller sygdomme, såsom (1) NYHA II og derover hjertesvigt (2) ustabil angina pectoris (3) hjerteanfald inden for 1 år (4) klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver klinisk intervention;
8. Alvorlig infektion (CTCAE > grad 2) inden for 4 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet, såsom alvorlig lungebetændelse, der kræver indlæggelse, bakteriemi, infektiøse komplikationer osv.; baseline brystbilleddannelse viste aktiv lungebetændelse, symptomer og tegn på infektion inden for 2 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet behøver oral eller intravenøs antibiotika, men ekskluderer profylaktisk brug af antibiotika; gennem historien eller CT-undersøgelse fundet aktiv tuberkuloseinfektion, eller inden for 1 år før inkludering fundet historie for aktiv tuberkuloseinfektion, eller mere end 1 år siden havde historie for aktiv tuberkuloseinfektion men ingen regelmæssig behandling af patienter;
9. Kendte allergier, overfølsomhed eller kontraindikationer over for terdiplimumab eller nogen af komponenterne brugt i dens formulering;
10. Diagnose af enhver anden malignitet før første brug af undersøgelseslægemidler, undtagen dem med en lav risiko for metastase og død (5-års overlevelse > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller cervikalcarcinom in situ;
11. Gravide eller ammende kvinder; fertile forsøgspersoner er uvillige eller ude af stand til at tage effektive præventionsforanstaltninger;
12. Ifølge undersøgerens skøn har patienten andre faktorer, der kan få patienten til at blive tvunget til at afbryde undersøgelsen halvvejs, såsom lider af andre alvorlige sygdomme (inklusive psykisk sygdom), der kræver ledsagende behandling, og for nylig kombineret med andre alvorlige sygdomme (såsom hjerteanfald, cerebrovaskulær ulykke) i betragtning af høj risiko for tilbagefald, alvorligt unormale laboratorieprøveresultater, familie- eller sociale faktorer, som kan påvirke patientens sikkerhed eller indsamlingen af forsøgsdata.