Stratyfikowane leczenie w nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym ESCC bez progresji po indukcyjnej chemioimmunoterapii plus CCRT: konsolidacja toripalimabem vs obserwacja—prospektywne, randomizowane, kontrolowane wieloośrodkowe badanie III fazy

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci dobrowolnie uczestniczą w tym badaniu, podpisali świadomą zgodę, mają dobrą zgodność z obserwacją;
2. W wieku 18-75 lat (włącznie), mężczyźni lub kobiety;
3. Stadium kliniczne II-IVa nieresekcyjne (AJCC 8. wyd.: cT1N2-3M0/cT2-4bN0-3M0) lub IVb (tylko przerzuty do węzłów chłonnych nadobojczykowych); pacjent nie miał progresji choroby po 2-4 cyklach indukcji chemio-immunoterapii w połączeniu z jednoczesną chemioradioterapią (CCRT). Pacjenci otrzymujący CCRT muszą spełniać następujące kryteria: Pacjenci z guzami nieoperacyjnymi musieli otrzymać co najmniej 2 cykle schematu tygodniowego lub 1 cykl 3-tygodniowej chemioterapii opartej na platynie w połączeniu z radykalną radioterapią (50-64 Gy) i nie mieć dowodów radiograficznej progresji choroby (zgodnie z RECISTv1.1) w porównaniu z okresem przed i po radykalnej jednoczesnej chemioradioterapii;
4. ECOG PS 0-1;
5. Oczekiwane przeżycie ≥3 miesiące;
6. Należy dostarczyć świeże lub archiwalne próbki tkanki nowotworowej w ciągu 6 miesięcy do analizy biomarkerów. Typ próbki to blok tkanki nowotworowej FFPE lub co najmniej 10 niebarwionych skrawków tkanki nowotworowej FFPE o grubości 3-5 μm. Dla pacjentów, którzy nie mogą dostarczyć próbek tkanki spełniających powyższe wymagania, badacz powinien przedyskutować i zdecydować, czy włączyć do badania;

7. Wystarczająca funkcja narządów i szpiku kostnego zdefiniowana jako:

   1. ANC ≥1,5×10⁹/L;
   2. Płytki krwi ≥100×10⁹/L;
   3. Hemoglobina ≥9g/dL;
   4. Albumina surowicy ≥2,8g/dL;
   5. Bilirubina całkowita ≤1,5×ULN; ALT/AST/AKP ≤2,5×ULN;
   6. Kreatynina surowicy ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny ≥60mL/min (Cockcroft-Gault);
   7. International Normalized Ratio (INR) i Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5×ULN [Pacjenci otrzymujący stabilną dawkę leczenia przeciwzakrzepowego (np. heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) z INR w oczekiwanym zakresie terapeutycznym leku przeciwzakrzepowego są uprawnieni];
8. Kobiety w wieku rozrodczym: negatywny test ciążowy w ciągu 72h przed pierwszą dawką; antykoncepcja podczas badania + 6 miesięcy po ostatniej dawce. Mężczyźni z płodnymi partnerkami: antykoncepcja podczas badania + 6 miesięcy po ostatniej dawce.

Kryteria wykluczenia:

1. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE ≥ stopnia 2 po wcześniejszej chemioradioterapii. Pacjenci z nieodwracalną i kontrolowaną utratą słuchu są uprawnieni;
2. Rak drobnokomórkowy, gruczolakorak lub mieszane składniki raka w histologii;
3. Obwodowa neuropatia stopnia ≥ 2 w oparciu o kryteria NCI CTCAEv5.0
4. Stwierdzono wyższe ryzyko przetoki przełyku w ocenie klinicznej lub badaniach obrazowych, takie jak przebyta historia lub związane objawy przetoki przełyku, lub naciekanie guza pierwotnego na duże naczynia lub tchawicę;
5. Pacjenci z jakąkolwiek historią aktywnych chorób autoimmunologicznych lub chorób autoimmunologicznych (takich jak śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy); pacjenci bez żadnej interwencji po dorosłości z wyjątkiem bielactwa lub wyleczonej astmy dziecięcej/alergii; pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy leczoną stabilnymi dawkami hormonu zastępczego tarczycy i cukrzycą typu I leczoną stabilnymi dawkami insuliny mogą być włączeni;
6. Historia niedoboru odporności, w tym dodatni test na HIV, lub inne nabyte, wrodzone choroby niedoboru odporności, lub historia przeszczepu narządu i allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego;
7. Pacjenci z niekontrolowanymi klinicznymi objawami lub chorobami serca, takimi jak (1) niewydolność serca NYHA II i wyższa (2) niestabilna dławica piersiowa (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku (4) klinicznie znacząca arytmia nadkomorowa lub komorowa wymagająca interwencji klinicznej;
8. Poważna infekcja (CTCAE > stopnia 2) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem leku badawczego, taka jak ciężkie zapalenie płuc wymagające hospitalizacji, bakteriemia, powikłania infekcyjne itp.; obrazowanie klatki piersiowej w punkcie wyjścia wykazało aktywne zapalenie płuc, objawy i oznaki infekcji w ciągu 2 tygodni przed pierwszym użyciem leku badawczego wymagające doustnych lub dożylnych antybiotyków, ale z wyłączeniem profilaktycznego stosowania antybiotyków; przez historię lub badanie CT stwierdzono aktywną infekcję gruźlicą płuc, lub w ciągu 1 roku przed włączeniem stwierdzono historię aktywnej infekcji gruźliczej, lub ponad 1 rok temu miało miejsce zakażenie gruźlicą płuc, ale bez regularnego leczenia pacjentów;
9. Znane alergie, nadwrażliwość lub przeciwwskazania do terdiplimumabu lub któregokolwiek ze składników stosowanych w jego formulacji;
10. Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego przed pierwszym użyciem leków badawczych, z wyjątkiem tych o niskim ryzyku przerzutów i śmierci (5-letnie przeżycie > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ;
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; płodne osoby niechętne lub niezdolne do podjęcia skutecznych środków antykoncepcyjnych;
12. Według oceny badacza, pacjent ma inne czynniki, które mogą spowodować, że pacjent będzie zmuszony do przedwczesnego zakończenia badania, takie jak cierpienie na inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia towarzyszącego, i niedawno połączone z innymi poważnymi chorobami (takimi jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu) biorąc pod uwagę wysokie ryzyko nawrotu, ciężkie nieprawidłowe wartości laboratoryjne, czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą wpływać na bezpieczeństwo pacjenta lub zbieranie danych z badania.