Stratifizierte Behandlung bei nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem ESCC ohne Progression nach Chemoimmunotherapie-Induktion plus CCRT: Toripalimab-Konsolidierung vs. Beobachtung – eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Multizenterstudie

Einschlusskriterien:

1. Patienten nehmen freiwillig an dieser Studie teil, haben eine informierte Einwilligung unterzeichnet und sind gut nachbeobachtungsfähig;
2. Alter 18-75 Jahre (einschließlich), männlich oder weiblich;
3. Klinisch im Stadium II-IVa nicht resektabel (AJCC 8. Aufl.: cT1N2-3M0/cT2-4bN0-3M0) oder IVb (nur supraklavikuläre Lymphknotenmetastasen); der Patient hatte nach 2-4 Zyklen Chemo-Immuntherapie-Induktion kombiniert mit simultaner Radiochemotherapie (CCRT) kein Fortschreiten der Erkrankung. Patienten, die CCRT erhalten, müssen folgende Kriterien erfüllen: Patienten mit inoperablen Tumoren müssen mindestens 2 Zyklen eines wöchentlichen Schemas oder 1 Zyklus einer 3-wöchigen platinbasierten Chemotherapie kombiniert mit kurativer Radiotherapie (50-64 Gy) erhalten haben und keinen Hinweis auf radiologisches Krankheitsprogress (gemäß RECISTv1.1) im Vergleich zu vor und nach kurativer simultaner Radiochemotherapie haben;
4. ECOG PS 0-1;
5. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate;
6. Frische oder archivierte Tumorgewebeproben innerhalb von 6 Monaten sollten für Biomarkeranalysen bereitgestellt werden. Der Probentyp ist FFPE-Tumorgewebeblock oder mindestens 10 ungefärbte FFPE-Tumorgewebeschnitte mit einer Dicke von 3-5 µm. Für Patienten, die keine Gewebeproben bereitstellen können, die den oben genannten Anforderungen entsprechen, sollte der Prüfarzt besprechen und entscheiden, ob eine Aufnahme erfolgen soll;

7. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion definiert als:

   1. ANC ≥1,5×10⁹/L;
   2. Thrombozyten ≥100×10⁹/L;
   3. Hämoglobin ≥9g/dL;
   4. Serumalbumin ≥2,8g/dL;
   5. Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN; ALT/AST/AKP ≤2,5×ULN;
   6. Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance ≥60mL/min (Cockcroft-Gault);
   7. International Normalized Ratio (INR) und Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5×ULN [Patienten mit stabiler Antikoagulationstherapie (z.B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) mit einem INR innerhalb des erwarteten therapeutischen Bereichs des Antikoagulans sind berechtigt];
8. Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 72h vor der ersten Dosis; Verhütung während der Studie + 6 Monate nach der letzten Dosis. Männer mit fruchtbaren Partnern: Verhütung während der Studie + 6 Monate nach der letzten Dosis.

Ausschlusskriterien:

1. Jede nicht aufgelöste NCI CTCAE ≥ Grad 2 Toxizität nach vorheriger Radiochemotherapie. Patienten mit irreversibler und kontrollierbarer Hörschädigung sind berechtigt;
2. Kleinzelliges Karzinom, Adenokarzinom oder gemischte Karzinomkomponenten in der Histologie;
3. Periphere Neuropathie Grad ≥ 2 basierend auf NCI CTCAEv5.0-Kriterien
4. Bei klinischer Beurteilung oder bildgebenden Untersuchungen festgestelltes höheres Risiko für Ösophagusfistel, wie eine Vorgeschichte oder verwandte Symptome einer Ösophagusfistel oder Infiltration des Primärtumors in die großen Gefäße oder Trachea;
5. Patienten mit jeglicher Vorgeschichte aktiver Autoimmunerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen (wie interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Myokarditis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose); Patienten ohne jegliche Intervention nach Erwachsenen außer Vitiligo oder genesener Kinderasthma/Allergie; Patienten mit autoimmunvermittelter Hypothyreose, die mit stabilen Dosen Schilddrüsenersatzhormon behandelt werden, und Typ-I-Diabetes, die mit stabilen Dosen Insulin behandelt werden, können eingeschlossen werden;
6. Vorgeschichte von Immundefizienz, einschließlich positivem HIV-Test, oder anderen erworbenen, angeborenen Immundefekterkrankungen oder Vorgeschichte von Organtransplantation und allogener Knochenmarktransplantation;
7. Patienten mit unkontrollierten kardialen klinischen Symptomen oder Erkrankungen, wie (1) NYHA II und höher Herzinsuffizienz (2) instabile Angina pectoris (3) Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr (4) klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die klinische Intervention erfordert;
8. Schwere Infektion (CTCAE > Grad 2) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienarzneimittels, wie schwere Pneumonie, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, Bakteriämie, infektiöse Komplikationen usw.; Basis-Thoraxbildgebung zeigte aktive Lungenentzündung, Symptome und Zeichen einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienarzneimittels erfordern orale oder intravenöse Antibiotika, aber ausschließlich prophylaktische Anwendung von Antibiotika; durch Anamnese oder CT-Untersuchung festgestellte aktive Tuberkuloseinfektion oder innerhalb von 1 Jahr vor Einschluss festgestellte Vorgeschichte aktiver Tuberkuloseinfektion oder vor mehr als 1 Jahr hatte aktive Tuberkuloseinfektionsvorgeschichte, aber keine regelmäßige Behandlung von Patienten;
9. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeiten oder Kontraindikationen gegenüber Terdiplimumab oder einer der in seiner Formulierung verwendeten Komponenten;
10. Diagnose einer anderen Malignität vor der ersten Anwendung von Studienarzneimitteln, außer solchen mit niedrigem Metastasierungs- und Sterberisiko (5-Jahres-Überlebensrate > 90%), wie adäquat behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ;
11. Schwangere oder stillende Frauen; fruchtbare Probanden sind nicht bereit oder in der Lage, wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen;
12. Nach Ermessen des Prüfarztes hat der Patient andere Faktoren, die dazu führen können, dass der Patient gezwungen wird, die Studie vorzeitig zu beenden, wie das Leiden an anderen schweren Erkrankungen (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine Begleitbehandlung erfordern, und kürzlich kombinierte andere schwere Erkrankungen (wie Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall) unter Berücksichtigung des hohen Rezidivrisikos, schwer abnorme Laborwerte, familiäre oder soziale Faktoren, die die Sicherheit des Patienten oder die Erhebung von Studiendaten beeinträchtigen können.