Jämförelse av neurokognitivt utfall mellan två standardregimer för behandling av lågrisk medulloblastom

Inklusionskriterier för screening:

• Ålder vid diagnos < 5 år
• Patienter med institutionell misstanke eller diagnos av SHH-aktiverad MB
• Patient och familj i sociala omständigheter som tillåter neuropsykologisk uppföljning
• Förmåga hos föräldrar/legala företrädare att förstå patientinformationen och att personligen underteckna och datera det informerade samtycket för att delta i screeningsprocedurer
• Patienten och föräldrarna/den legala företrädaren kan och är villiga att delta i hela studien (om patienten är berättigad)

Exklusionskriterier för hela studien:

• Patienter tidigare behandlade för någon annan hjärntumör eller någon typ av malign sjukdom
• Patienter där efterlevnad av toxicitetshanteringsriktlinjer och studieprocedurer inte kan garanteras
• Historik av överkänslighet mot ett undersökningsläkemedel eller mot något läkemedel med liknande kemisk struktur eller mot något hjälpämne som finns i den farmaceutiska formen av ett undersökningsläkemedel
• Patienter/föräldrar som inte önskar avstå från behandling med levande vacciner under studieperioden
• Patienter med ett språkhinder som är för omfattande för att genomföra neuropsykologiska tester enligt utredarens bedömning
• Patienter med svår premorbid utvecklingsförsening (enligt utredarens bedömning) som inte kommer att tillåta WPPSI-IV-bedömning efter 2,5 år
• Patienter som inte kan genomgå MRI

Inklusionskriterier för övergångskemoterapi (karboplatin/etoposid) i interventionsarmarna:

• Patienter med SHH-aktiverad MB, TP53-wt påvisad med IHC för Gab1 eller p75-NGFR, Yap1, beta-katenin och TP53 (brist på stark och utbredd nukleär p53-positivitet) vid central granskning enligt WHO-klassificering 2021
• Inga kliniska tecken på extra-CNS-metastaser
• Negativ CSF-cytologi
• Ingen tidigare behandling för MB utom kirurgi
• Inga andra medicinska kontraindikationer mot kemoterapi:
• Ingen okontrollerad invasiv svampinfektion eller annan allvarlig systeminfektion som kräver systemisk/parenteral behandling
• Inga andra allvarliga organdysfunktioner som inte kan kontrolleras kliniskt
• Ingen samtidig användning med gula febervaccin och med levande virus- och bakterievacciner
• Ingen demyeliniserande form av Charcot-Marie-Tooth-syndrom
• Bedömning av hörselfunktion genomförd
• Inga tecken på cancerpredispositionssyndrom utom Gorlins syndrom eller ELP1, GPR161 germline-förändringar
• Skriftligt informerat samtycke från förälder/föräldraföreträdare för övergångskemoterapi
• Patienten ska inkluderas inom 28 dagar efter diagnos. Övergångskemoterapi kan starta så snart inklusionskriterierna är uppfyllda och måste starta senast 33 dagar efter diagnos

Exklusionskriterier för övergångskemoterapi:

• Ett eller flera av inklusionskriterierna för övergångskemoterapi saknas
• Annan histologi än SHH MB

Inklusionskriterier för randomisering:

• Patienten har fått övergångskemoterapi enligt beskrivningen i detta protokoll
• Patienter med centralt granskad SHH-aktiverad MB, TP53-wt, enligt WHO-klassificering 2021
• Ingen metastatisk sjukdom vid central radiologigranskning
• Uteslutning av TP53-mutation genom DNA-sekvensering av TP53-genen från tumörvävnad vid central granskning. Resultat från lokal institution accepteras om rådata från denna analys skickas till den nationella centrala granskningsinstitutionen
• Bekräftelse av SHH-aktivering genom DNA-metyleringsbaserad klassificering vid central granskning. Resultat från lokal institution accepteras om rådata från denna analys skickas till den nationella centrala granskningsinstitutionen
• Ingen amplification av MYC (amplification av MYCN tillåts). Array-baserade tekniker (850k array, molecular inversion probe assay (MIP)), array-baserad komparativ genomisk hybridisering (array-CGH) eller next generation sequencing (NGS) DNA-sekvensering täckning MYC-lokus kommer att användas. Om dessa alternativa analyser ger någon indikation på möjlig amplification kommer FISH att utföras vid central granskning
• Inga andra medicinska kontraindikationer mot kemoterapi:
• Ingen okontrollerad invasiv svampinfektion eller annan allvarlig systeminfektion som kräver systemisk/parenteral behandling
• Inga andra allvarliga organdysfunktioner som inte kan kontrolleras kliniskt
• Ingen samtidig användning med gula febervaccin och med levande virus- och bakterievacciner
• Ingen demyeliniserande form av Charcot-Marie-Tooth-syndrom
• Retrospektiv bedömning av preoperativ hälsorelaterad livskvalitet (HR-QoL) mätt med Pediatric Quality of Life Inventory
• Skriftligt informerat samtycke från förälder/föräldraföreträdare för randomisering

Exklusionskriterier för randomisering:

-Patienter utesluts från interventionsstudien om något av följande kriterier uppfylls:

1. Ett eller flera av inklusionskriterierna för randomisering saknas
2. Patienter med metastatisk sjukdom
3. TP53-muterad SHH MB
4. MYC-amplifierad MB
5. Redan existerande tillstånd oförenligt med planerad terapi (t.ex. Fanconis anemi)
6. Patienter med icke-kommunicerande hydrocefalus, t.ex. på grund av perinatal intrakraniell blödning, akveduktstenos eller meningit
7. Kontraindikation mot någon komponent i de randomiserade terapierna, inklusive HDCT och intraventrikulär kemoterapi. Notera: postoperativ hydrocefalus är inte en kontraindikation för i.ventr. MTX