Sammenligning af neurokognitivt udfald i to standardbehandlingsregimer for behandling af lavrisiko medulloblastom

Inklusionskriterier for screening:

• Alder ved diagnose < 5 år
• Patienter med institutionel mistanke eller diagnose af SHH-aktiveret MB
• Patient og familie i sociale omstændigheder, der tillader neuropsykologisk opfølgning
• Forældres/legal repræsentants evne til at forstå patientinformationen og personligt at underskrive og datere informeret samtykke til deltagelse i screeningsprocedurer
• Patienten og forældrene/legal repræsentant er i stand til og villige til at deltage i hele studiet (hvis patienten er berettiget)

Eksklusionskriterier for det samlede studie:

• Patienter tidligere behandlet for enhver anden hjernesvulst eller enhver type malign sygdom
• Patienter, hvor overholdelse af toksicitetshåndteringsretningslinjer og studieprocedurer ikke kan sikres
• Historie med overfølsomhed over for et undersøgelseslægemiddel eller ethvert lægemiddel med lignende kemisk struktur eller ethvert hjælpestof til stede i den farmaceutiske form af et undersøgelseslægemiddel.
• Patienter/forældre, der ikke ønsker at afholde sig fra behandling med levende vacciner under studiedeltagelse
• Patienter med et sprogligt barrierer for omfattende til at gennemføre neuropsykologiske tests baseret på undersøgerens vurdering
• Patienter med alvorlig præmorbid udviklingsforsinkelse (baseret på undersøgerens vurdering), som ikke vil tillade WPPSI-IV-vurdering efter 2,5 år
• Patienter kan ikke gennemgå MR-scanning

Inklusionskriterier for brokæmi (carboplatin/etopisid) i interventionsarme:

• Patienter med SHH-aktiveret MB, TP53-wt demonstreret ved IHC for Gab1 eller p75-NGFR, Yap1, beta-catenin og TP53 (manglende stærk og udbredt nuklear p53-positivitet) ved central gennemgang i henhold til WHO-klassifikation 2021.
• Ingen klinisk evidens for ekstra-CNS-metastaser
• Negativ CSF-cytologi
• Ingen tidligere behandling for MB udover kirurgi
• Ingen andre medicinske kontraindikationer for kæmi:
• Ingen ukontrolleret invasiv svampeinfektion eller anden alvorlig systemisk infektion, der kræver systemisk/parenteral behandling
• Ingen andre alvorlige organdysfunktioner, som ikke kan klinisk kontrolleres
• Ingen samtidig brug med gul febervaccine og med levende virus- og bakterievacciner
• Ingen demyeliniserende form af Charcot-Marie-Tooth-syndrom
• Vurdering af hørefunktion gennemført
• Ingen tegn på kræftprædispositionssyndromer andre end Gorlin-syndrom eller ELP1, GPR161 germline-ændringer.
• Skriftligt informeret samtykke givet af forældre/forældrerepræsentant(er) inden brokæmi
• Patienten skal inddrages inden for 28 dage efter diagnose. Brokæmi kan starte så snart kriterier for inddragelse er opfyldt og skal starte senest 33 dage efter diagnose

Eksklusionskriterier for brokæmi:

• Et eller flere af inklusionskriterierne for brokæmi mangler
• Anden histologi end SHH MB

Inklusionskriterier for randomisering:

• Patienten har modtaget brokæmi som beskrevet i denne protokol
• Patienter med centralt gennemgået SHH-aktiveret MB, TP53-wt, i henhold til WHO-klassifikation 2021
• Fravær af metastatisk sygdom ved central radiologigennemgang
• Udelukkelse af TP53-mutation ved DNA-sekventering af TP53-genet fra tumorvæv ved central gennemgang. Resultater fra lokal institution accepteres, hvis rådata fra denne analyse videresendes til den nationale centrale gennemgangsinstitution
• Bekræftelse af SHH-aktivering ved DNA-methyleringsbaseret klassifikation ved central gennemgang. Resultater fra lokal institution accepteres, hvis rådata fra denne analyse videresendes til den nationale centrale gennemgangsinstitution
• Ingen amplification af MYC (amplifikation af MYCN tilladt). Array-baserede teknologier (850k array, molecular inversion probe assay (MIP)), array-baseret komparativ genomisk hybridisering (array-CGH) eller next generation sequencing (NGS) DNA-sekventeringsdækning af MYC-lokus vil blive brugt. Hvis disse alternative analyser giver nogen indikation om mulig amplification, vil FISH udføres ved central gennemgang.
• Ingen andre medicinske kontraindikationer for kæmi:
• Ingen ukontrolleret invasiv svampeinfektion eller anden alvorlig systemisk infektion, der kræver systemisk/parenteral behandling
• Ingen andre alvorlige organdysfunktioner, som ikke kan klinisk kontrolleres
• Ingen samtidig brug med gul febervaccine og med levende virus- og bakterievacciner
• Ingen demyeliniserende form af Charcot-Marie-Tooth-syndrom
• Retrospektiv vurdering af præoperativ sundhedsrelateret livskvalitet (HR-QoL) målt ved Pediatric Quality of Life Inventory
• Skriftligt informeret samtykke givet af forældre/forældrerepræsentant(er) for randomisering

Eksklusionskriterier for randomisering:

-Patienter udelukkes fra interventionsstudiet, hvis et eller flere af følgende kriterier er opfyldt:

1. Et eller flere af inklusionskriterierne for randomisering mangler
2. Patienter med metastatisk sygdom
3. TP53-muteret SHH MB
4. MYC-amplificeret MB
5. Præeksisterende tilstand inkompatibel med planlagt terapi (f.eks. Fanconi-anæmi)
6. Patienter med ikke-kommunicerende hydrocephalus, f.eks. på grund af perinatal intrakraniel blødning, aduktstenose eller meningitis
7. Kontraindikation for enhver komponent af de randomiserede terapier, inklusive HDCT og intraventrikulær kæmi. Bemærk: postoperativ hydrocephalus er ikke en kontraindikation for i.ventr. MTX.