Comparação do Desfecho Neurocognitivo em Dois Regimes Padrão para o Tratamento de Meduloblastoma de Baixo Risco

Critérios de Inclusão para rastreio:

• Idade ao diagnóstico < 5 anos
• Pacientes com suspeita ou diagnóstico institucional de MB ativado por SHH
• Paciente e família em circunstâncias sociais que permitam seguimento neuropsicológico
• Capacidade dos pais/representantes legais para compreender a informação do paciente e para assinar e datar pessoalmente o consentimento informado para participar nos procedimentos de rastreio
• Paciente e os pais/representante legal são capazes e estão dispostos a participar em todo o estudo (se o paciente for elegível)

Critérios de Exclusão para o estudo global:

• Pacientes previamente tratados por qualquer outro tumor cerebral ou qualquer tipo de doença maligna
• Pacientes em quem a conformidade com as diretrizes de gestão de toxicidade e procedimentos do estudo não pode ser assegurada
• Histórico de hipersensibilidade a um medicamento em investigação ou a qualquer fármaco com estrutura química semelhante ou a qualquer excipiente presente na forma farmacêutica de um medicamento em investigação.
• Pacientes/pais que não desejem abster-se de tratamento com vacinas vivas durante a participação no estudo
• Pacientes com barreira linguística demasiado extensa para completar testes neuropsicológicos com base no julgamento do investigador
• Pacientes com atraso de desenvolvimento pré-mórbido grave (com base no julgamento do investigador), que não permitirá avaliação WPPSI-IV após 2,5 anos
• Pacientes não podem realizar ressonância magnética

Critérios de Inclusão para quimioterapia de ponte (carboplatina/etoposídeo) nos braços intervencionais:

• Pacientes com MB ativado por SHH, TP53-wt demonstrado por IHC para Gab1 ou p75-NGFR, Yap1, beta-catenina e TP53 (ausência de positividade nuclear forte e generalizada de p53) em revisão central de acordo com a classificação da OMS 2021.
• Nenhuma evidência clínica de metástases extra-SNC
• Citologia do LCR negativa
• Nenhuma terapia prévia para MB além de cirurgia
• Nenhuma outra contraindicação médica para quimioterapia:
• Nenhuma infeção fúngica invasiva não controlada ou outra infeção sistémica grave que requeira terapia sistémica/parental
• Nenhuma outra disfunção orgânica grave, que não possa ser controlada clinicamente
• Nenhuma utilização concomitante com vacina da febre amarela e com vacinas vivas virais e bacterianas
• Nenhuma forma desmielinizante da síndrome de Charcot-Marie-Tooth
• Avaliação da função auditiva concluída
• Nenhuma evidência de síndromes de predisposição para cancro além da síndrome de Gorlin ou alterações germinativas ELP1, GPR161.
• Consentimento informado escrito fornecido pelos pais/representante(s) dos pais para quimioterapia de ponte
• Paciente deve ser inscrito dentro de 28 dias após o diagnóstico. A quimioterapia de ponte pode começar assim que os critérios de inscrição forem cumpridos, e deve começar o mais tardar 33 dias após o diagnóstico

Critérios de Exclusão para quimioterapia de ponte:

• Um ou mais dos critérios de inclusão para quimioterapia de ponte estão em falta
• Outra histologia que não MB SHH

Critérios de Inclusão para randomização:

• Paciente recebeu quimioterapia de ponte conforme descrito neste protocolo
• Pacientes com MB ativado por SHH, TP53-wt, revisado centralmente, de acordo com a classificação da OMS 2021
• Ausência de doença metastática na revisão radiológica central
• Exclusão de mutação TP53 por sequenciação de DNA do gene TP53 a partir de tecido tumoral por revisão central. Resultados da instituição local serão aceites se os dados brutos desta análise forem encaminhados para a instituição de revisão central nacional
• Confirmação da ativação SHH por classificação baseada em metilação de DNA em revisão central. Resultados da instituição local serão aceites se os dados brutos desta análise forem encaminhados para a instituição de revisão central nacional
• Nenhuma amplificação de MYC (amplificação de MYCN permitida). Tecnologias baseadas em array (array 850k, ensaio de sonda de inversão molecular (MIP)), hibridização genómica comparativa baseada em array (array-CGH) ou sequenciação de DNA de próxima geração (NGS) com cobertura do locus MYC serão utilizadas. Se estes ensaios alternativos derem qualquer indicação de possível amplificação, FISH será realizado na revisão central.
• Nenhuma outra contraindicação médica para quimioterapia:
• Nenhuma infeção fúngica invasiva não controlada ou outra infeção sistémica grave que requeira terapia sistémica/parental
• Nenhuma outra disfunção orgânica grave, que não possa ser controlada clinicamente
• Nenhuma utilização concomitante com vacina da febre amarela e com vacinas vivas virais e bacterianas
• Nenhuma forma desmielinizante da síndrome de Charcot-Marie-Tooth
• Avaliação retrospectiva da QdV relacionada com a saúde pré-operatória (HR-QoL) medida pelo Inventário de Qualidade de Vida Pediátrica
• Consentimento informado escrito fornecido pelos pais/representante(s) dos pais para randomização

Critérios de exclusão para randomização:

-Os pacientes são excluídos do estudo intervencional se qualquer um dos seguintes critérios for cumprido:

1. Um ou mais dos critérios de inclusão para randomização estão em falta
2. Pacientes com doença metastática
3. MB SHH com mutação TP53
4. MB com amplificação de MYC
5. Condição pré-existente incompatível com a terapia programada (ex. anemia de Fanconi)
6. Pacientes com hidrocefalia não comunicante, ex. devido a hemorragia intracraniana perinatal, estenose do aqueduto ou meningite
7. Contraindicação para qualquer componente das terapias randomizadas, incluindo HDCT e quimioterapia intraventricular. Nota: hidrocefalia pós-operatória não é uma contraindicação para i.ventr. MTX.