Tidpunkt för höftfrakturoperation och risk för blodtransfusion hos patienter på DOAC (OPTIMIZEDOAC)

Detaljerad beskrivning Höftfrakturer är en av de vanligaste orsakerna till sjukhusinläggning bland äldre vuxna, och operation utförs vanligtvis så snabbt som möjligt eftersom förseningar är kopplade till högre risk för komplikationer, längre sjukhusvistelser och till och med ökad dödlighet. Emellertid skjuter kirurger ofta upp operationen hos patienter som tar direkta orala antikoagulantia (DOAC) på grund av oro för blödning. Medan väntan ger tid för antikoagulantiaeffekten att minska, utsätter det också patienterna för riskerna med kirurgisk försening.

För närvarande finns det ingen tydlig internationell konsensus om den säkraste tidpunkten för operation i denna patientgrupp. Vissa sjukhus väntar rutinmässigt 24–48 timmar, medan andra sjukhus har ett protokoll som tillåter att operera inom 24 timmar baserat på expertutlåtanden. Denna variation i klinisk praxis mellan sjukhus i Nederländerna skapar en unik möjlighet att studera frågan som ett naturligt experiment.

Denna multicentrisk kohortstudie kommer att jämföra utfall mellan patienter som genomgår höftfrakturoperation inom 24 timmar efter akutmottagning ("tidig operation") och de som genomgår operation efter 24 timmar ("försenad operation"). Det primära fokus är om tidig operation leder till en högre risk att behöva en blodtransfusion efter operationen. Sekundära analyser kommer att utvärdera perioperativa hemoglobinändringar, postoperativa komplikationer (inklusive infektioner, delirium och tromboemboliska händelser), sjukhusvistelsens längd, dödlighet och funktionell återhämtning efter tre månader.

Datainsamling och kvalitet Denna studie förlitar sig på kliniska data som rutinmässigt dokumenteras i den elektroniska patientjournalen (EHR). Inga ytterligare procedurer eller ingrepp utförs. Innan studiens start implementerades en standardiserad förberedelsefas på alla deltagande sjukhus för att säkerställa att varje variabel som krävs för analys skulle registreras konsekvent och fullständigt i EHR.

För att uppnå detta identifierades variabler som ofta underrapporteras, inklusive tidpunkt och indikation för den senaste DOAC-dosen, nutritions- och skörhetsbedömningar samt orsaker till kirurgisk försening, och de hanterades proaktivt i förväg. Affischer och koncisa checklistor delades ut till alla relevanta kliniska team (akutsjukvård, anestesiologi, geriatrik, kirurgi och omvårdnad) för att öka medvetenheten och ge tydliga påminnelser. Genom att integrera dessa påminnelser i den dagliga kliniska verksamheten etablerades en gemensam förståelse bland personalen att dessa datapunkter är kritiska för studien och måste dokumenteras korrekt i patientjournalen.

Med denna grund i stället flaggas alla berättigade patienter lokalt av huvudundersökaren på varje plats. Det centrala forskningsteamet extraherar sedan retrospektivt den nödvändiga informationen direkt från EHR.

Datahantering och kvalitetssäkring Alla studiedata erhålls direkt från den elektroniska patientjournalen (EHR) och överförs därefter till en säker studiedatabas som hanteras av koordineringscentret. Innan studiestarten utvecklades en studiespecifik datadictionary som tydligt definierade varje variabel, dess källa i EHR, kodning och måttenheter.

Eftersom alla variabler dokumenteras som en del av rutinmässig vård är den främsta säkerhetsåtgärden för datakvalitet förberedelsefasen där kliniska team instruerades att registrera dessa variabler på ett standardiserat sätt. För att stödja detta tillämpas intervall- och konsistenskontroller (t.ex. osannolika hemoglobinvärden eller felmatchning mellan transfusionsstatus och transfusionsantal) under dataextrahering och rengöring.

Datakvalitet övervakas centralt genom flera kontroller. Fullständigheten i datasetet granskas regelbundet, och eventuella oklarheter löses i samråd med den lokala huvudundersökaren. Om saknade eller inkonsekventa data upptäcks informeras det berörda sjukhuset och instrueras att förbättra sina dokumentationsprocedurer för att förhindra ytterligare luckor. Dessutom kommer ett slumpmässigt urval av journaler att genomgå källverifiering mot EHR för att bekräfta noggrannheten.

Alla datahanteringsprocedurer följer Good Clinical Practice (GCP)-principer och överensstämmer med institutionella och nationella sekretessregler; direkta identifierare förblir inom det lokala sjukhuset, och endast kodade dataset används för central analys.

Urvalsstorlek och motivering för icke-underlägeshet Denna studie är utformad som en icke-underlägeshet prospektiv kohort i form av ett naturligt experiment. Tidigare data tyder på transfusionsfrekvenser på ~15 % efter försenad operation och ~10 % efter tidig operation hos höftfrakturpatienter som använder DOAC. I samråd med kliniska experter sattes en icke-underlägeshetsmarginal på 5 % som kliniskt acceptabel. Icke-underlägeshet kommer att slutas om den övre gränsen för det ensidiga 95 % KI för riskdifferensen inte överstiger denna marginal.

Med ett alfa på 0,05 (ensidigt), 90 % styrka och ovanstående händelsefrekvenser krävs 374 patienter (187 per grupp). Eftersom beräkningen baseras på per-protokoll-populationen kommer inkludering att fortsätta tills båda grupperna innehåller 187 patienter behandlade enligt deras sjukhus operationsprotokoll (<24h på tidigoperationscentra, >24h på försenadeoperationscentra). Eftersom intention-to-treat (ITT)-analyser inkluderar alla berättigade patienter enligt sjukhuspolicy oavsett faktisk tidpunkt, förväntas ITT-populationen överstiga 374. Ingen förlust till uppföljning förväntas, eftersom det primära utfallsmåttet bedöms under sjukhusvistelsen.

Statistisk analys Det primära utfallsmåttet är behovet av postoperativ blodtransfusion (ja/nej). Icke-underlägeshet kommer att testas genom att beräkna den absoluta riskdifferensen mellan grupper med ett ensidigt 95 % KI. En multivariabel logistisk regression kommer också att utföras för att uppskatta oddskvoten (OR) för transfusion, justerad för förväxlingsfaktorer inklusive ålder, kön, DOAC-typ och kirurgisk procedur. Med en förväntad 56 händelser är inkludering av upp till fem kovariater genomförbar utan överanpassning.

Den primära analysen följer per-protokoll-principen och exkluderar patienter vars faktisk operationsschemadeviker från deras sjukhus standardpolicy. En ytterligare ITT-analys kommer att genomföras för att bevara kvasi-randomiseringen av det naturliga experimentet och testa robustheten. Variation mellan sjukhus kommer att bedömas med intraklasskorrelationskoefficienten; om klustring finns kommer flernivålogistisk regression att tillämpas.

Sekundära utfall Sekundära utfall kommer att analyseras enligt deras mätskala och distribution. Kontinuerliga variabler, såsom hemoglobinförlust, blödningsindex och sjukhusvistelsens längd, kommer först att testas för normalitet och analyseras med t-test om normalfördelade eller Mann-Whitney U-test om inte. Ordinala eller kategoriska variabler med fler än två kategorier, såsom antal transfusionsenheter, kommer att jämföras med Chi-tvåtest. Binära utfall, inklusive postoperativa komplikationer, tromboemboliska händelser och hemoglobinförlust >2 mmol/L, kommer att analyseras med Chi-tvåtest eller Fishers exakta test om cellantal är små.

Hantering av saknade data Undersökarna förväntar sig inte betydande saknade data, med tanke på det omfattande förberedelsearbete som utförts för att säkerställa konsekvent dokumentation på alla deltagande sjukhus. Men om saknade värden förekommer kommer de först att undersökas för mönster och mekanismer (saknas helt slumpmässigt, slumpmässigt eller inte slumpmässigt). Där det är lämpligt kommer multipel imputering med kedjade ekvationer (MICE) att tillämpas för att hantera saknade värden i nyckelvariabler. Extrema eller osannolika värden kommer att flaggas och verifieras mot EHR; om de inte kan korrigeras kommer de att behandlas som saknade.

Förväntad påverkan Om tidig operation visar sig vara lika säker som försenad operation kan resultaten av denna studie stödja mer enhetliga och evidensbaserade riktlinjer. Detta kan minska onödiga förseningar i kirurgi, förbättra utfall, förkorta sjukhusvistelser och förbättra återhämtningen för tusentals äldre patienter världen över som drabbas av höftfraktur medan de använder DOAC.