Zeitpunkt der Hüftfraktur-Operation und Transfusionsrisiko bei Patienten unter DOACs (OPTIMIZEDOAC)

Detaillierte Beschreibung Hüftfrakturen sind einer der häufigsten Gründe für Krankenhauseinweisungen bei älteren Erwachsenen, und die Operation wird in der Regel so schnell wie möglich durchgeführt, da Verzögerungen mit einem höheren Risiko für Komplikationen, längeren Krankenhausaufenthalten und sogar einer erhöhten Sterblichkeit verbunden sind. Bei Patienten, die direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs) einnehmen, verschieben Chirurgen die Operation jedoch oft aufgrund von Bedenken hinsichtlich Blutungen. Während das Warten Zeit lässt, damit die antikoagulierende Wirkung nachlässt, setzt es die Patienten auch den Risiken einer chirurgischen Verzögerung aus.

Derzeit gibt es keinen klaren internationalen Konsens über den sichersten Zeitpunkt für eine Operation bei dieser Patientengruppe. Einige Krankenhäuser warten routinemäßig 24-48 Stunden, während andere Krankenhäuser ein Protokoll haben, das eine Operation innerhalb von 24 Stunden auf der Grundlage von Expertenmeinungen ermöglicht. Diese Variation in der klinischen Praxis zwischen Krankenhäusern in den Niederlanden bietet eine einzigartige Gelegenheit, die Frage als natürliches Experiment zu untersuchen.

Diese multizentrische Kohortenstudie wird die Ergebnisse von Patienten vergleichen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Notaufnahme eine Hüftfrakturoperation erhalten („Frühoperation“), und solchen, die nach 24 Stunden operiert werden („verzögerte Operation“). Der primäre Fokus liegt darauf, ob die Frühoperation zu einem höheren Risiko führt, nach der Operation eine Bluttransfusion zu benötigen. Sekundäre Analysen bewerten perioperative Hämoglobinveränderungen, postoperative Komplikationen (einschließlich Infektionen, Delir und thromboembolische Ereignisse), die Krankenhausverweildauer, Sterblichkeitsraten und die funktionelle Erholung nach drei Monaten.

Datenerhebung und Qualität Diese Studie stützt sich auf klinische Daten, die routinemäßig in der elektronischen Patientenakte (EPA) dokumentiert werden. Es werden keine zusätzlichen Verfahren oder Interventionen durchgeführt. Vor Beginn der Studie wurde in allen teilnehmenden Krankenhäusern eine standardisierte Vorbereitungsphase implementiert, um sicherzustellen, dass jede für die Analyse erforderliche Variable konsistent und vollständig in der EPA erfasst wird.

Um dies zu erreichen, wurden Variablen identifiziert, die häufig untererfasst sind, einschließlich des Zeitpunkts und der Indikation der letzten DOAK-Dosis, Ernährungs- und Gebrechlichkeitsbewertungen sowie Gründe für die chirurgische Verzögerung, und diese wurden im Voraus aktiv angegangen. Plakate und prägnante Checklisten wurden an alle relevanten klinischen Teams (Notfallmedizin, Anästhesiologie, Geriatrie, Chirurgie und Pflege) verteilt, um das Bewusstsein zu schärfen und klare Erinnerungen zu geben. Durch die Einbettung dieser Hinweise in die tägliche klinische Praxis wurde unter den Mitarbeitern ein gemeinsames Verständnis etabliert, dass diese Datenpunkte für die Studie entscheidend sind und genau in der Patientenakte dokumentiert werden müssen.

Mit dieser Grundlage werden alle geeigneten Patienten vor Ort vom Hauptprüfarzt an jedem Standort markiert. Das zentrale Forschungsteam extrahiert dann retrospektiv die erforderlichen Informationen direkt aus der EPA.

Datenmanagement und Qualitätssicherung Alle Studiendaten werden direkt aus der elektronischen Patientenakte (EPA) bezogen und anschließend in eine sichere Studien-Datenbank übertragen, die vom koordinierenden Zentrum verwaltet wird. Vor Studienbeginn wurde ein studienspezifisches Datenverzeichnis entwickelt, das jede Variable, ihre Quelle in der EPA, Kodierung und Maßeinheiten klar definiert.

Da alle Variablen als Teil der Routineversorgung dokumentiert werden, ist die Hauptsicherung für die Datenqualität die Vorbereitungsphase, in der die klinischen Teams angewiesen wurden, diese Variablen auf standardisierte Weise zu erfassen. Um dies zu unterstützen, werden während der Datenextraktion und -bereinigung Bereichs- und Konsistenzprüfungen (z. B. unplausible Hämoglobinwerte oder Nichtübereinstimmung zwischen Transfusionsstatus und Transfusionsanzahl) angewendet.

Die Datenqualität wird zentral durch mehrere Prüfungen überwacht. Die Vollständigkeit des Datensatzes wird regelmäßig überprüft, und etwaige Unklarheiten werden in Absprache mit dem lokalen Hauptprüfarzt geklärt. Wenn fehlende oder inkonsistente Daten erkannt werden, wird das betreffende Krankenhaus informiert und angewiesen, seine Dokumentationsverfahren zu verbessern, um weitere Lücken zu vermeiden. Darüber hinaus wird eine Zufallsstichprobe von Datensätzen einer Quellendatenverifizierung gegen die EPA unterzogen, um die Genauigkeit zu bestätigen.

Alle Datenmanagementverfahren folgen den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis (GCP) und entsprechen institutionellen und nationalen Datenschutzvorschriften; direkte Identifikatoren verbleiben im lokalen Krankenhaus, und nur kodierte Datensätze werden für die zentrale Analyse verwendet.

Stichprobengröße und Begründung für Nicht-Unterlegenheit Diese Studie ist als Nicht-Unterlegenheits-Studie in Form eines natürlichen Experiments konzipiert. Frühere Daten deuten auf Transfusionsraten von ~15 % nach verzögerter Operation und ~10 % nach Frühoperation bei Hüftfrakturpatienten unter DOAKs hin. In Absprache mit klinischen Experten wurde eine Nicht-Unterlegenheitsmarge von 5 % als klinisch akzeptabel festgelegt. Nicht-Unterlegenheit wird angenommen, wenn die obere Grenze des einseitigen 95 %-KI für das Risikodifferenz diese Marge nicht überschreitet.

Mit einem Alpha von 0,05 (einseitig), einer Power von 90 % und den oben genannten Ereignisraten werden 374 Patienten (187 pro Gruppe) benötigt. Da die Berechnung auf der Per-Protokoll-Population basiert, wird die Einschlussphase fortgesetzt, bis beide Gruppen jeweils 187 Patienten enthalten, die gemäß dem chirurgischen Zeitprotokoll ihres Krankenhauses behandelt wurden (<24h in Frühoperationszentren, >24h in Verzögerungszentren). Da Intention-to-Treat (ITT)-Analysen gemäß Krankenhausrichtlinie alle geeigneten Patienten unabhängig vom tatsächlichen Zeitpunkt einschließen, wird die ITT-Population voraussichtlich 374 überschreiten. Es wird kein Verlust in der Nachbeobachtung erwartet, da das primäre Ergebnis während des Krankenhausaufenthalts bewertet wird.

Statistische Analyse Das primäre Ergebnis ist die Notwendigkeit einer postoperativen Bluttransfusion (ja/nein). Die Nicht-Unterlegenheit wird durch Berechnung der absoluten Risikodifferenz zwischen den Gruppen mit einem einseitigen 95 %-KI getestet. Es wird auch eine multivariable logistische Regression durchgeführt, um die Odds Ratio (OR) für eine Transfusion zu schätzen, unter Anpassung für Störfaktoren einschließlich Alter, Geschlecht, DOAK-Typ und chirurgischem Verfahren. Mit erwarteten 56 Ereignissen ist die Einbeziehung von bis zu fünf Kovariaten ohne Überanpassung möglich.

Die primäre Analyse folgt dem Per-Protokoll-Prinzip und schließt Patienten aus, deren tatsächlicher chirurgischer Zeitpunkt von der Standardrichtlinie ihres Krankenhauses abweicht. Eine zusätzliche ITT-Analyse wird durchgeführt, um die Quasi-Randomisierung des natürlichen Experiments zu bewahren und die Robustheit zu testen. Die Variabilität zwischen Krankenhäusern wird mithilfe des Intraklassen-Korrelationskoeffizienten bewertet; falls Clustering vorliegt, wird eine mehrstufige logistische Regression angewendet.

Sekundäre Ergebnisse Sekundäre Ergebnisse werden gemäß ihrer Messskala und Verteilung analysiert. Kontinuierliche Variablen, wie Hämoglobinabfall, Blutungsindex und Krankenhausverweildauer, werden zunächst auf Normalität getestet und bei Normalverteilung mit t-Tests oder bei Nicht-Normalverteilung mit Mann-Whitney-U-Tests analysiert. Ordinale oder kategoriale Variablen mit mehr als zwei Kategorien, wie die Anzahl der Transfusionseinheiten, werden mit Chi-Quadrat-Tests verglichen. Binäre Ergebnisse, einschließlich postoperativer Komplikationen, thromboembolischer Ereignisse und Hämoglobinabfall >2 mmol/L, werden mit Chi-Quadrat-Tests oder dem exakten Test nach Fisher analysiert, wenn die Zellanzahlen gering sind.

Umgang mit fehlenden Daten Die Untersucher erwarten aufgrund der umfangreichen Vorbereitungsarbeiten keine wesentlichen fehlenden Daten, um eine konsistente Dokumentation in allen teilnehmenden Krankenhäusern sicherzustellen. Sollten jedoch fehlende Werte auftreten, werden diese zunächst auf Muster und Mechanismen (vollständig zufällig fehlend, zufällig fehlend oder nicht zufällig fehlend) untersucht. Gegebenenfalls wird multiple Imputation durch verkettete Gleichungen (MICE) angewendet, um fehlende Werte in Schlüsselvariablen zu berücksichtigen. Extreme oder unplausible Werte werden markiert und anhand der EPA verifiziert; falls sie nicht korrigiert werden können, werden sie als fehlend behandelt.

Erwartete Auswirkungen Wenn sich die Frühoperation als ebenso sicher wie die verzögerte Operation erweist, könnten die Ergebnisse dieser Studie einheitlichere und evidenzbasierte Leitlinien unterstützen. Dies könnte unnötige chirurgische Verzögerungen reduzieren, die Ergebnisse verbessern, Krankenhausaufenthalte verkürzen und die Genesung für Tausende älterer Patienten weltweit fördern, die eine Hüftfraktur erleiden, während sie DOAKs einnehmen.