Timing van heupfractuurchirurgie en risico op bloedtransfusie bij patiënten op DOAC's (OPTIMIZEDOAC)

Gedetailleerde beschrijving Heupfracturen zijn een van de meest voorkomende redenen voor ziekenhuisopname bij ouderen, en operaties worden meestal zo snel mogelijk uitgevoerd omdat vertragingen in verband worden gebracht met hogere risico's op complicaties, langere ziekenhuisverblijven en zelfs een verhoogde sterfte. Bij patiënten die direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's) gebruiken, stellen chirurgen de operatie echter vaak uit vanwege zorgen over bloedingen. Hoewel wachten tijd geeft om het antistollingseffect te laten afnemen, stelt het patiënten ook bloot aan de risico's van chirurgische vertraging.

Op dit moment is er geen duidelijke internationale consensus over de veiligste timing voor operaties bij deze groep patiënten. Sommige ziekenhuizen wachten routinematig 24-48 uur, terwijl andere ziekenhuizen een protocol hebben dat op basis van expert opinion binnen 24 uur opereren mogelijk maakt. Deze variatie in klinische praktijk tussen ziekenhuizen in Nederland creëert een unieke kans om de vraag als een natuurlijk experiment te bestuderen.

Deze multicenter cohortstudie vergelijkt de uitkomsten tussen patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan binnen 24 uur na presentatie op de spoedeisende hulp ("vroege operatie") en degenen die na 24 uur worden geopereerd ("uitgestelde operatie"). De primaire focus is of vroege operatie leidt tot een hoger risico op het nodig hebben van een bloedtransfusie na de operatie. Secundaire analyses zullen perioperatieve hemoglobineveranderingen, postoperatieve complicaties (inclusief infecties, delirium en trombo-embolische gebeurtenissen), ziekenhuisverblijfsduur, sterftecijfers en functioneel herstel na drie maanden evalueren.

Gegevensverzameling en kwaliteit Deze studie maakt gebruik van klinische gegevens die routinematig zijn vastgelegd in het elektronisch patiëntendossier (EPD). Er worden geen aanvullende procedures of interventies uitgevoerd. Voorafgaand aan de start van de studie werd een gestandaardiseerde voorbereidingsfase geïmplementeerd in alle deelnemende ziekenhuizen om ervoor te zorgen dat elke variabele die nodig is voor analyse consistent en volledig in het EPD zou worden geregistreerd.

Om dit te bereiken werden variabelen die vaak ondergerapporteerd zijn geïdentificeerd, waaronder de timing en indicatie van de laatste DOAC-dosis, voedings- en kwetsbaarheidsbeoordelingen, en redenen voor chirurgische vertraging, en werden deze actief vooraf aangepakt. Posters en beknopte checklisten werden verspreid naar alle relevante klinische teams (spoedeisende hulp, anesthesiologie, geriatrie, chirurgie en verpleging) om bewustwording te vergroten en duidelijke herinneringen te geven. Door deze prompts in de dagelijkse klinische praktijk in te bedden, werd een gedeeld begrip onder personeel gecreëerd dat deze gegevenspunten cruciaal zijn voor de studie en nauwkeurig in het patiëntendossier moeten worden gedocumenteerd.

Met deze basis op zijn plaats worden alle in aanmerking komende patiënten lokaal gemarkeerd door de hoofdonderzoeker op elke locatie. Het centrale onderzoeksteam extraheert vervolgens retrospectief de vereiste informatie rechtstreeks uit het EPD.

Gegevensbeheer en kwaliteitsborging Alle onderzoeksgegevens worden rechtstreeks verkregen uit het elektronisch patiëntendossier (EPD) en vervolgens overgebracht naar een beveiligde onderzoeksdatabase die wordt beheerd door het coördinerende centrum. Voorafgaand aan de start van de studie werd een studiespecifieke datadictionary ontwikkeld, die elke variabele, de bron in het EPD, codering en meeteenheden duidelijk definieert.

Omdat alle variabelen worden gedocumenteerd als onderdeel van de routinematige zorg, is de belangrijkste bescherming voor gegevenskwaliteit de voorbereidingsfase waarin klinische teams werden geïnstrueerd om deze variabelen op een gestandaardiseerde manier vast te leggen. Om dit te ondersteunen, worden bereik- en consistentiecontroles (bijv. ongeloofwaardige hemoglobinewaarden of een mismatch tussen transfusiestatus en transfusieaantallen) toegepast tijdens gegevensextractie en -opschoning.

Gegevenskwaliteit wordt centraal gemonitord via meerdere controles. De volledigheid van de dataset wordt regelmatig beoordeeld en eventuele onduidelijkheden worden opgelost in overleg met de lokale hoofdonderzoeker. Als ontbrekende of inconsistente gegevens worden gedetecteerd, wordt het betreffende ziekenhuis geïnformeerd en geïnstrueerd om de documentatieprocedures te verbeteren om verdere hiaten te voorkomen. Daarnaast zal een willekeurige steekproef van dossiers brongegevensverificatie ondergaan tegen het EPD om de nauwkeurigheid te bevestigen.

Alle gegevensbeheerprocedures volgen de principes van Goede Klinische Praktijk (GCP) en voldoen aan institutionele en nationale privacyregelgeving; directe identificatiegegevens blijven binnen het lokale ziekenhuis, en alleen gecodeerde datasets worden gebruikt voor centrale analyse.

Steekproefomvang en onderbouwing voor non-inferioriteit Deze studie is ontworpen als een non-inferioriteit prospectief cohort in de vorm van een natuurlijk experiment. Eerdere gegevens suggereren transfusiepercentages van ~15% na uitgestelde operatie en ~10% na vroege operatie bij heupfractuurpatiënten die DOAC's gebruiken. In overleg met klinische experts werd een non-inferioriteitsmarge van 5% vastgesteld als klinisch acceptabel. Non-inferioriteit zal worden geconcludeerd als de bovengrens van het eenzijdige 95% BI voor het risicoverschil deze marge niet overschrijdt.

Met een alfa van 0,05 (eenzijdig), 90% power en de bovengenoemde gebeurtenispercentages zijn 374 patiënten (187 per groep) nodig. Omdat de berekening is gebaseerd op de per-protocolpopulatie, gaat de inclusie door totdat beide groepen elk 187 patiënten bevatten die volgens het operatietimingprotocol van hun ziekenhuis zijn behandeld (<24u in vroege-operatiecentra, >24u in uitgestelde-operatiecentra). Omdat intention-to-treat (ITT) analyses alle in aanmerking komende patiënten opnemen volgens ziekenhuisbeleid, ongeacht de werkelijke timing, wordt verwacht dat de ITT-populatie groter is dan 374. Er wordt geen uitval verwacht, omdat de primaire uitkomst wordt beoordeeld tijdens de ziekenhuisopname.

Statistische analyse De primaire uitkomst is de behoefte aan postoperatieve bloedtransfusie (ja/nee). Non-inferioriteit wordt getest door het absolute risicoverschil tussen groepen te berekenen met een eenzijdig 95% BI. Er wordt ook een multivariabele logistische regressie uitgevoerd om de odds ratio (OR) voor transfusie te schatten, gecorrigeerd voor confounders zoals leeftijd, geslacht, DOAC-type en operatieve procedure. Met een verwachte 56 gebeurtenissen is inclusie van maximaal vijf covariabelen haalbaar zonder overfitting.

De primaire analyse volgt het per-protocolprincipe, waarbij patiënten worden uitgesloten van wie de werkelijke operatietiming afweek van het standaardbeleid van hun ziekenhuis. Een aanvullende ITT-analyse wordt uitgevoerd om de quasi-randomisatie van het natuurlijke experiment te behouden en de robuustheid te testen. Inter-ziekenhuisvariabiliteit wordt beoordeeld met behulp van de intraclass correlatiecoëfficiënt; als clustering aanwezig is, wordt multilevel logistische regressie toegepast.

Secundaire uitkomsten Secundaire uitkomsten worden geanalyseerd volgens hun meetschaal en verdeling. Continue variabelen, zoals hemoglobinedaling, bloedingindex en ziekenhuisverblijfsduur, worden eerst getest op normaliteit en geanalyseerd met t-tests als normaal verdeeld of Mann-Whitney U-tests als niet. Ordinale of categorische variabelen met meer dan twee categorieën, zoals het aantal transfusie-eenheden, worden vergeleken met Chi-kwadraattoetsen. Binaire uitkomsten, waaronder postoperatieve complicaties, trombo-embolische gebeurtenissen en hemoglobinedaling >2 mmol/L, worden geanalyseerd met Chi-kwadraattoetsen of de exacte toets van Fisher als cel aantallen klein zijn.

Omgaan met ontbrekende gegevens De onderzoekers verwachten geen substantiële ontbrekende gegevens, gezien de uitgebreide voorbereidende werkzaamheden die zijn ondernomen om consistente documentatie in alle deelnemende ziekenhuizen te garanderen. Als ontbrekende waarden echter voorkomen, worden deze eerst onderzocht op patronen en mechanismen (volledig willekeurig ontbrekend, willekeurig ontbrekend of niet willekeurig ontbrekend). Waar passend wordt multiple imputatie door geketende vergelijkingen (MICE) toegepast om rekening te houden met ontbrekende waarden in belangrijke variabelen. Extreme of ongeloofwaardige waarden worden gemarkeerd en geverifieerd tegen het EPD; als ze niet kunnen worden gecorrigeerd, worden ze behandeld als ontbrekend.

Verwachte impact Als vroege operatie even veilig blijkt als uitgestelde operatie, kunnen de resultaten van deze studie meer uniforme en evidence-based richtlijnen ondersteunen. Dit kan onnodige vertragingen in operaties verminderen, uitkomsten verbeteren, ziekenhuisverblijven verkorten en het herstel bevorderen voor duizenden oudere patiënten wereldwijd die een heupfractuur oplopen terwijl ze DOAC's gebruiken.