Tempistica dell'intervento chirurgico per frattura dell'anca e rischio di trasfusione di sangue nei pazienti in terapia con DOAC (OPTIMIZEDOAC)

Descrizione dettagliata Le fratture dell'anca sono uno dei motivi più comuni di ricovero ospedaliero tra gli anziani, e l'intervento chirurgico viene solitamente eseguito il più rapidamente possibile perché i ritardi sono associati a rischi più elevati di complicanze, degenze ospedaliere più lunghe e persino a un aumento della mortalità. Tuttavia, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali diretti (DOAC), i chirurghi spesso posticipano l'intervento a causa di preoccupazioni relative al sanguinamento. Sebbene l'attesa consenta di far diminuire l'effetto anticoagulante, espone anche i pazienti ai rischi legati al ritardo chirurgico.

Attualmente, non esiste un chiaro consenso internazionale sul momento più sicuro per l'intervento chirurgico in questo gruppo di pazienti. Alcuni ospedali attendono di routine 24-48 ore, mentre altri ospedali hanno un protocollo che consente di operare entro 24 ore sulla base di pareri esperti. Questa variazione nella pratica clinica tra gli ospedali nei Paesi Bassi crea un'opportunità unica per studiare la questione come un esperimento naturale.

Questo studio di coorte multicentrico confronterà gli esiti tra i pazienti che subiscono un intervento chirurgico per frattura dell'anca entro 24 ore dalla presentazione al pronto soccorso ("chirurgia precoce") e quelli che subiscono l'intervento dopo 24 ore ("chirurgia ritardata"). L'obiettivo principale è verificare se la chirurgia precoce comporta un rischio maggiore di richiedere una trasfusione di sangue dopo l'operazione. Le analisi secondarie valuteranno le variazioni perioperatorie dell'emoglobina, le complicanze postoperatorie (inclusi infezioni, delirio ed eventi tromboembolici), la durata della degenza ospedaliera, i tassi di mortalità e il recupero funzionale a tre mesi.

Raccolta Dati e Qualità Questo studio si basa sui dati clinici documentati di routine nella cartella clinica elettronica (EHR). Non vengono eseguite procedure o interventi aggiuntivi. Prima dell'inizio dello studio, è stata implementata una fase di preparazione standardizzata in tutti gli ospedali partecipanti per garantire che ogni variabile necessaria per l'analisi fosse registrata in modo coerente e completo nell'EHR.

A tal fine, sono state identificate le variabili spesso sottostimate, inclusi il momento e l'indicazione dell'ultima dose di DOAC, le valutazioni nutrizionali e di fragilità, e i motivi del ritardo chirurgico, e sono state affrontate attivamente in anticipo. Poster e liste di controllo concise sono stati distribuiti a tutti i team clinici rilevanti (medicina d'urgenza, anestesiologia, geriatria, chirurgia e infermieristica) per aumentare la consapevolezza e fornire chiari promemoria. Integrando questi suggerimenti nella pratica clinica quotidiana, è stata stabilita una comprensione condivisa tra il personale che questi punti dati sono critici per lo studio e devono essere documentati accuratamente nella cartella del paziente.

Con queste basi, tutti i pazienti eleggibili sono segnalati localmente dal ricercatore principale presso ciascun sito. Il team di ricerca centrale estrae quindi retrospettivamente le informazioni richieste direttamente dall'EHR.

Gestione Dati e Garanzia di Qualità Tutti i dati dello studio sono ottenuti direttamente dalla cartella clinica elettronica (EHR) e successivamente trasferiti in un database di studio sicuro gestito dal centro coordinatore. Prima dell'inizio dello studio, è stato sviluppato un dizionario dati specifico per lo studio, definendo chiaramente ciascuna variabile, la sua fonte nell'EHR, la codifica e le unità di misura.

Poiché tutte le variabili sono documentate come parte dell'assistenza di routine, la principale salvaguardia per la qualità dei dati è la fase di preparazione in cui i team clinici sono stati istruiti a registrare queste variabili in modo standardizzato. Per supportare ciò, durante l'estrazione e la pulizia dei dati vengono applicati controlli di intervallo e coerenza (ad esempio, valori di emoglobina implausibili o discrepanza tra lo stato di trasfusione e il conteggio delle trasfusioni).

La qualità dei dati è monitorata centralmente attraverso controlli multipli. La completezza del dataset viene esaminata periodicamente e eventuali ambiguità vengono risolte in consultazione con il ricercatore principale locale. Se vengono rilevati dati mancanti o incoerenti, l'ospedale interessato viene informato e istruito a migliorare le proprie procedure di documentazione per prevenire ulteriori lacune. Inoltre, un campione casuale di cartelle sarà sottoposto a verifica dei dati di origine rispetto all'EHR per confermare l'accuratezza.

Tutte le procedure di gestione dei dati seguono i principi della Buona Pratica Clinica (GCP) e rispettano le normative sulla privacy istituzionali e nazionali; gli identificatori diretti rimangono all'interno dell'ospedale locale e solo dataset codificati vengono utilizzati per l'analisi centrale.

Dimensione Campionaria e Motivazione per la Non-Inferiorità Questo studio è progettato come una coorte prospettica di non-inferiorità sotto forma di esperimento naturale. Dati precedenti suggeriscono tassi di trasfusione di circa il 15% dopo chirurgia ritardata e circa il 10% dopo chirurgia precoce nei pazienti con frattura dell'anca che utilizzano DOAC. In consultazione con esperti clinici, è stato stabilito un margine di non-inferiorità del 5% come clinicamente accettabile. La non-inferiorità sarà conclusa se il limite superiore dell'intervallo di confidenza unilaterale al 95% per la differenza di rischio non supera questo margine.

Con un alfa di 0,05 (unilaterale), una potenza del 90% e i tassi di evento sopra indicati, sono necessari 374 pazienti (187 per gruppo). Poiché il calcolo si basa sulla popolazione per protocollo, l'inclusione continuerà fino a quando entrambi i gruppi conterranno ciascuno 187 pazienti trattati secondo il protocollo di tempistica chirurgica del loro ospedale (<24h nei centri di chirurgia precoce, >24h nei centri di chirurgia ritardata). Poiché le analisi per intenzione di trattare (ITT) includono tutti i pazienti eleggibili secondo la politica ospedaliera indipendentemente dalla tempistica effettiva, si prevede che la popolazione ITT superi i 374. Non è prevista alcuna perdita al follow-up, poiché l'esito primario è valutato durante il ricovero.

Analisi Statistica L'esito primario è la necessità di trasfusione di sangue postoperatoria (sì/no). La non-inferiorità sarà testata calcolando la differenza di rischio assoluto tra i gruppi con un intervallo di confidenza unilaterale al 95%. Verrà inoltre eseguita una regressione logistica multivariabile per stimare l'odds ratio (OR) per la trasfusione, aggiustando per fattori confondenti tra cui età, sesso, tipo di DOAC e procedura chirurgica. Con un atteso di 56 eventi, l'inclusione di fino a cinque covariate è fattibile senza overfitting.

L'analisi primaria seguirà il principio per protocollo, escludendo i pazienti la cui tempistica chirurgica effettiva si è discostata dalla politica standard del loro ospedale. Un'analisi ITT aggiuntiva sarà condotta per preservare la quasi-randomizzazione dell'esperimento naturale e testare la robustezza. La variabilità inter-ospedaliera sarà valutata utilizzando il coefficiente di correlazione intraclasse; se è presente clustering, verrà applicata la regressione logistica multilivello.

Esiti Secondari Gli esiti secondari saranno analizzati in base alla loro scala di misurazione e distribuzione. Le variabili continue, come il calo di emoglobina, l'indice di sanguinamento e la durata della degenza ospedaliera, saranno prima testate per la normalità e analizzate con test t se distribuite normalmente o con test U di Mann-Whitney in caso contrario. Le variabili ordinali o categoriali con più di due categorie, come il numero di unità trasfuse, saranno confrontate utilizzando test Chi-quadrato. Gli esiti binari, inclusi le complicanze postoperatorie, gli eventi tromboembolici e il calo di emoglobina >2 mmol/L, saranno analizzati utilizzando test Chi-quadrato o test esatto di Fisher se i conteggi delle celle sono piccoli.

Gestione dei Dati Mancanti Gli investigatori non prevedono dati mancanti sostanziali, dato l'ampio lavoro preparatorio intrapreso per garantire una documentazione coerente in tutti gli ospedali partecipanti. Tuttavia, se si verificano valori mancanti, saranno prima esaminati per modelli e meccanismi (mancanti completamente a caso, a caso o non a caso). Se appropriato, verrà applicata l'imputazione multipla per equazioni concatenate (MICE) per tenere conto dei valori mancanti nelle variabili chiave. Valori estremi o implausibili saranno segnalati e verificati rispetto all'EHR; se non possono essere corretti, saranno trattati come mancanti.

Impatto Previsto Se la chirurgia precoce risulterà essere sicura quanto la chirurgia ritardata, i risultati di questo studio potrebbero supportare linee guida più uniformi e basate sull'evidenza. Ciò potrebbe ridurre ritardi chirurgici non necessari, migliorare gli esiti, abbreviare le degenze ospedaliere e migliorare il recupero per migliaia di pazienti anziani in tutto il mondo che subiscono una frattura dell'anca mentre utilizzano DOAC.