Načasování operace zlomeniny kyčle a riziko krevní transfuze u pacientů užívajících DOAC (OPTIMIZEDOAC)

Podrobný popis Zlomeniny kyčle jsou jedním z nejčastějších důvodů pro hospitalizaci u starších dospělých a operace se obvykle provádí co nejrychleji, protože zpoždění jsou spojena s vyšším rizikem komplikací, delší hospitalizací a dokonce i zvýšenou úmrtností. U pacientů, kteří užívají přímá perorální antikoagulancia (DOAC), však chirurgové často operaci odkládají z obav z krvácení. Zatímco čekání umožňuje čas na snížení antikoagulačního účinku, vystavuje pacienty také rizikům spojeným s odložením operace.

V současné době neexistuje jasný mezinárodní konsenzus o nejbezpečnějším načasování operace u této skupiny pacientů. Některé nemocnice rutinně čekají 24–48 hodin, zatímco jiné nemocnice mají protokol, který na základě odborného posouzení umožňuje operovat do 24 hodin. Tato variabilita v klinické praxi napříč nizozemskými nemocnicemi vytváří jedinečnou příležitost ke studiu této otázky jako přirozeného experimentu.

Tato multicentrická kohortová studie porovná výsledky mezi pacienty, kteří podstoupí operaci zlomeniny kyčle do 24 hodin od příjmu na pohotovost („časná operace“), a těmi, kteří podstoupí operaci po 24 hodinách („odložená operace“). Hlavním zaměřením je, zda časná operace vede k vyššímu riziku nutnosti krevní transfuze po operaci. Vedlejší analýzy vyhodnotí perioperativní změny hemoglobinu, pooperační komplikace (včetně infekcí, deliria a tromboembolických příhod), délku hospitalizace, míru úmrtnosti a funkční zotavení po třech měsících.

Shromažďování dat a kvalita Tato studie spoléhá na klinická data rutinně dokumentovaná v elektronické zdravotní dokumentaci (EHR). Neprovádějí se žádné další postupy nebo zásahy. Před zahájením studie byla ve všech zapojených nemocnicích implementována standardizovaná přípravná fáze, aby bylo zajištěno, že každá proměnná potřebná pro analýzu bude v EHR registrována konzistentně a úplně.

K dosažení tohoto cíle byly identifikovány proměnné, které jsou často nedostatečně hlášeny, včetně načasování a indikace poslední dávky DOAC, hodnocení výživy a křehkosti a důvodů odložení operace, a byly předem aktivně řešeny. Všem relevantním klinickým týmům (pohotovostní medicína, anesteziologie, geriatrie, chirurgie a ošetřovatelství) byly distribuovány plakáty a stručné kontrolní seznamy, aby se zvýšilo povědomí a poskytly jasné připomínky. Začleněním těchto podnětů do každodenní klinické praxe bylo mezi personálem vytvořeno společné porozumění, že tyto datové body jsou pro studii kritické a musí být v pacientově záznamu přesně zdokumentovány.

S tímto základem jsou všichni způsobilí pacienti na každém místě lokálně označeni hlavním vyšetřovatelem. Centrální výzkumný tým následně retrospektivně extrahuje požadované informace přímo z EHR.

Správa dat a zajištění kvality Všechna studijní data jsou získána přímo z elektronické zdravotní dokumentace (EHR) a následně přenesena do zabezpečené studijní databáze spravované koordinačním centrem. Před zahájením studie byl vypracován studijně specifický datový slovník, který jasně definuje každou proměnnou, její zdroj v EHR, kódování a měrné jednotky.

Protože všechny proměnné jsou dokumentovány jako součást rutinní péče, hlavní zárukou kvality dat je přípravná fáze, ve které byly klinické týmy instruovány, aby tyto proměnné zaznamenávaly standardizovaným způsobem. Pro podporu tohoto procesu jsou během extrakce a čištění dat aplikovány kontroly rozsahu a konzistence (např. nepravděpodobné hodnoty hemoglobinu nebo nesoulad mezi stavem transfuze a počtem transfuzí).

Kvalita dat je centrálně monitorována prostřednictvím více kontrol. Úplnost datové sady je pravidelně přezkoumávána a jakékoli nejasnosti jsou řešeny v konzultaci s místním hlavním vyšetřovatelem. Pokud jsou zjištěna chybějící nebo nekonzistentní data, bude příslušná nemocnice informována a instruována, aby zlepšila své dokumentační postupy, aby se předešlo dalším mezerám. Kromě toho bude náhodný vzorek záznamů podroben ověření zdrojových dat proti EHR, aby byla potvrzena přesnost.

Všechny postupy správy dat se řídí zásadami správné klinické praxe (GCP) a jsou v souladu s institucionálními a národními předpisy o ochraně soukromí; přímé identifikátory zůstávají v rámci místní nemocnice a pro centrální analýzu jsou používány pouze kódované datové sady.

Velikost vzorku a odůvodnění nerovnocennosti Tato studie je navržena jako nerovnocenná prospektivní kohorta ve formě přirozeného experimentu. Předchozí data naznačují míru transfuze přibližně 15 % po odložené operaci a přibližně 10 % po časné operaci u pacientů se zlomeninou kyčle užívajících DOAC. V konzultaci s klinickými odborníky byla jako klinicky přijatelná stanovena hranice nerovnocennosti 5 %. Nerovnocennost bude uzavřena, pokud horní mez jednostranného 95% CI pro rozdíl rizik nepřekročí tuto hranici.

S alfa 0,05 (jednostranné), 90% silou a výše uvedenými mírami událostí je zapotřebí 374 pacientů (187 na skupinu). Protože výpočet je založen na populaci podle protokolu, zařazování bude pokračovat, dokud obě skupiny nebudou obsahovat 187 pacientů léčených podle protokolu načasování operace jejich nemocnice (<24h v centrech s časnou operací, >24h v centrech s odloženou operací). Protože analýzy záměru léčit (ITT) zahrnují podle nemocniční politiky všechny způsobilé pacienty bez ohledu na skutečné načasování, očekává se, že populace ITT překročí 374. Nedochází se ke ztrátám na sledování, protože primární výsledek je hodnocen během hospitalizace.

Statistická analýza Primárním výsledkem je potřeba pooperační krevní transfuze (ano/ne). Nerovnocennost bude testována výpočtem absolutního rozdílu rizik mezi skupinami s jednostranným 95% CI. Bude také provedena multivariační logistická regrese pro odhad poměru šancí (OR) pro transfuzi s úpravou na rušivé faktory včetně věku, pohlaví, typu DOAC a chirurgického výkonu. S očekávanými 56 událostmi je zařazení až pěti kovariát proveditelné bez přetrénování.

Primární analýza bude následovat princip podle protokolu, vyloučí pacienty, jejichž skutečné načasování operace se odchýlilo od standardní politiky jejich nemocnice. Bude provedena dodatečná analýza ITT, aby byla zachována kvazi-randomizace přirozeného experimentu a otestována robustnost. Mezilehlá variabilita bude hodnocena pomocí intraklasického korelačního koeficientu; pokud bude přítomno shlukování, bude aplikována víceúrovňová logistická regrese.

Vedlejší výsledky Vedlejší výsledky budou analyzovány podle jejich měřítka a distribuce. Spojité proměnné, jako je pokles hemoglobinu, index krvácení a délka hospitalizace, budou nejprve testovány na normalitu a analyzovány pomocí t-testů, pokud jsou normálně rozděleny, nebo Mann-Whitneyho U testů, pokud nejsou. Ordinalní nebo kategoriální proměnné s více než dvěma kategoriemi, jako je počet jednotek transfuze, budou porovnány pomocí chí-kvadrát testů. Binární výsledky, včetně pooperačních komplikací, tromboembolických příhod a poklesu hemoglobinu >2 mmol/l, budou analyzovány pomocí chí-kvadrát testů nebo Fisherova exaktního testu, pokud budou počty v buňkách malé.

Zpracování chybějících dat Vyšetřovatelé neočekávají podstatná chybějící data vzhledem k rozsáhlé přípravné práci podniknuté k zajištění konzistentní dokumentace ve všech zapojených nemocnicích. Pokud se však chybějící hodnoty vyskytnou, budou nejprve prozkoumány na vzorce a mechanismy (zcela náhodně chybějící, náhodně chybějící nebo nenáhodně chybějící). V případě potřeby bude pro zohlednění chybějících hodnot v klíčových proměnných použita vícenásobná imputace řetězovými rovnicemi (MICE). Extrémní nebo nepravděpodobné hodnoty budou označeny a ověřeny proti EHR; pokud nelze opravit, budou považovány za chybějící.

Očekávaný dopad Pokud se časná operace ukáže být stejně bezpečná jako odložená operace, výsledky této studie by mohly podpořit jednotnější a na důkazech založené směrnice. To může snížit zbytečná zpoždění operací, zlepšit výsledky, zkrátit hospitalizaci a zlepšit zotavení tisíců starších pacientů po celém světě, kteří utrpí zlomeninu kyčle při užívání DOAC.