Utvärdering av effektiviteten och säkerheten hos Teprotumumab N01 hos patienter med tyroidea oftalmopati.

Experimentell: Experimentell arm

Patienter med TED som får behandling med teprotumumab N01 kommer att rekryteras till studien

Diagnostiskt test: [18F]AlF-NOTA-FAPI-04PET/CT

[¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT används som en molekylär avbildningsintervention vid Thyroid Eye Disease för att icke-invasivt bedöma fibroblastaktiveringsproteinuttryck i orbitalvävnader. Det möjliggör utvärdering av sjukdomsaktivitet, orbitalinvolvering och behandlingsrespons genom att tillhandahålla kvantitativ funktionell avbildning utöver konventionella anatomiska modaliteter.

Diagnostiskt test: 5,0-T högupplöst MRI

5,0-T högupplöst MRI används som en bildgivande intervention vid sköldkörtelrelaterad ögonsjukdom för att ge detaljerad anatomisk visualisering av ögonhålan, inklusive extraokulära muskler, orbitalfett, synnerven och mjukdelar. Det möjliggör exakt bedömning av sjukdomsutbredning, strukturella förändringar och behandlingsrelaterade morfologiska responser.

För att utvärdera effekten av teprotumumab N01 på svarsfrekvensen hos patienter med TED

Den övergripande svarsfrekvensen definieras som andelen deltagare som uppnår en förutbestämd terapeutisk respons i studiens öga.

En respons definieras som förbättring i ≥2 av följande 5 kriterier jämfört med baslinjen, utan försämring i något kriterium i något öga:

1. Clinical Activity Score (CAS) minskning ≥2 poäng (7-punkts CAS: ögonlockserytem, ögonlocksödem, konjunktival injektion, chemos, carunclesvullnad, spontan retrobulbär smärta, smärta vid ögonrörelser; 1 poäng vardera);
2. Proptos minskning ≥2 mm;
3. Palpebral fissure bredd (höjd) minskning ≥2 mm;
4. Diplopi förbättring (≥1 grad förbättring på Bahn-Gorman subjektiv diplopi skala [0-3]) eller förbättring i okulär motilitet ≥8°;
5. Mjukdelar involvering förbättring ≥2 grader (baserat på klass 2 NOSPECS gradering och EUGOGO färgatlas utvärdering).

Att utvärdera behandlingsrespons med [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT hos patienter med tyreoidea orbitopati

Responsen kommer att bedömas med [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT. Dessa bildmodaliteter kommer att kvantitativt utvärdera orbital inflammation, fibroblastaktivering och strukturella förändringar i orbita. Bildbaserad respons kommer att definieras som signifikant minskning av radiotracerupptag på PET/CT jämfört med baslinje.

Att utvärdera behandlingsrespons med 5.0-T högupplöst magnetresonanstomografi (MRT) hos patienter med tyreoidea oftalmopati

Responsen kommer att bedömas med hjälp av 5,0-T högupplöst magnetisk resonanstomografi (MRT). Dessa bildmodaliteter kommer att kvantitativt utvärdera orbital inflammation, fibroblastaktivering och strukturella förändringar i orbita. Bildbaserad respons kommer att definieras som förbättring av anatomiska och inflammatoriska parametrar på MRT jämfört med baslinjen.

För att utvärdera effekten av teprotumumab N01 på svarsfrekvensen hos patienter med TED

Den totala svarsfrekvensen definieras som andelen patienter som uppnår en förutbestämd terapeutisk respons i studieögat. En respons definieras som förbättring i ≥2 av följande 5 kriterier jämfört med baslinjen, utan försämring i något kriterium i något öga: 1. Clinical Activity Score (CAS) minskning ≥2 poäng (7-punkts CAS: ögonlockserytem, ögonlocksödem, konjunktival injektion, kemos, carunclesvullnad, spontan retrobulbär smärta, smärta vid ögonrörelser; 1 poäng vardera); 2. Proptos minskning ≥2 mm; 3. Palpebral fissure bredd (höjd) minskning ≥2 mm; 4. Diplopi förbättring (≥1 grad förbättring på Bahn-Gorman subjektiv diplopi skala [0-3]) eller förbättring i okulär motilitet ≥8°; 5. Förbättring av mjukvävnadsengagemang ≥2 grader (baserat på klass 2 NOSPECS-gradering och EUGOGO-färgatlasutvärdering).

För att utvärdera återfallsgraden av TED efter avslutad behandling med teprotumumab N01.

Återfallsfrekvensen definieras som andelen deltagare som återfaller vid vecka 48 bland de som uppnådde respons vid vecka 24.

Återfall definieras som förekomst av dystyroid optisk neuropati (DON), eller försämring av ≥2 av följande 5 kriterier jämfört med vecka 24 i något öga:

1. CAS-ökning ≥2 poäng;
2. Proptos ökning ≥2 mm;
3. Ögonspringans bredd (höjd) ökning ≥2 mm;
4. Nytt debuterande dubbelseende eller försämrat dubbelseende (≥1 grad ökning på Bahn-Gorman-skalan) eller ökad begränsning av ögonrörelse ≥8°;
5. Försämring av mjukvävnadsengagemang ≥2 grader (baserat på klass 2 NOSPECS och EUGOGO färgatlasutvärdering).

Förändring i klinisk aktivitetspoäng (CAS)

Andel deltagare med minskning av Clinical Activity Score med ≥2 poäng eller Clinical Activity Score <3.

Det ursprungliga Clinical Activity Score utvärderar sju inflammatoriska parametrar, där varje parameter ges 1 poäng om den är närvarande och 0 om den är frånvarande, vilket ger ett totalt poäng som sträcker sig från 0 till 7:

1. Spontan retrobulbär smärta
2. Smärta vid försök att titta uppåt eller nedåt
3. Rödfärgning av ögonlocken
4. Rödfärgning av konjunktivan
5. Svullnad av ögonlocken
6. Kemos
7. Inflammation av caruncula och/eller plica. Ett CAS ≥ 3/7 anses generellt indikera aktiv sjukdom, vilket tyder på pågående inflammation som kan svara på immunosuppressiv eller antiinflammatorisk behandling.

Förbättring av proptos

Proptosresponsfrekvens, definierad som en minskning ≥2 mm i studieögat utan en ökning ≥2 mm i det kontralaterala ögat.

Förbättring i palpebral fissurbredd (höjd)

Svarstakt, definierad som en minskning ≥2 mm i studieögat utan en ökning ≥2 mm i det kontralaterala ögat.

Förbättring av diplopi

Diplopi utvärderades med hjälp av Bahn-Gormans subjektiva diplopibedömningssystem. Bedömningskriterierna definierades enligt följande:

Grad 0: Ingen diplopi; Grad 1: Intermittent diplopi, som uppträder i primär blickposition vid trötthet eller vid uppvaknande; Grad 2: Inkonstant (icke-persistent) diplopi, som endast framkallas vid extrema blickpositioner; Grad 3: Konstant diplopi, som förekommer i primär blick- eller läsposition. Poäng tilldelades baserat på deltagarnas subjektiva rapporter. En förbättring på ≥1 grad ansågs vara kliniskt meningsfull.

Förbättring av ögonrörelser

Begränsning av ögonrörelser i horisontell och vertikal riktning bedömdes med hjälp av hornhinnereflexmetoden. Under omgivande rumsbelysning riktade undersökaren en pennlampa mot deltagarens ögon och observerade det testade ögat längs synaxeln. Deltagarna instruerades att röra ögat i de fyra huvudriktningarna (adduktion, abduktion, elevation och depression), medan undersökaren utvärderade positionen för hornhinnereflexen på hornhinnans yta i varje blickposition. En ögonrotation på 45°, 30° och 15° uppskattades när reflexen befann sig vid limbus, mitt emellan limbus och pupillkanten, respektive vid pupillkanten. Graden av rörelsebegränsning i varje blickriktning registrerades sekventiellt för varje öga.

Förbättring av mjukdelars involvering

Mjukdelssvarsfrekvens, definierad som förbättring ≥2 grader i studieögat utan försämring ≥2 grader i det kontralaterala ögat, baserat på klass 2 NOSPECS-gradering och EUGOGO-färgatlasutvärdering.

Klass 2 NOSPECS-klassificering graderades enligt följande:

Grad 0: Inga tecken eller symptom; Grad 1 (Lätt): Ögonlocks- och konjunktivalödem, konjunktival hyperemi, ögonlocksfyllnad, orbitalfettprolaps och en palpabel tårkörtel eller förstorad extraokulärmuskel som kan detekteras genom det nedre ögonlocket; Grad 2 (Måttlig): Utöver ovanstående tecken, markerat konjunktivalödem (chemosis) och lagophthalmos; Grad 3 (Svår): Mer uttalade okulära tecken med markerad svårighetsgrad.

EUGOGO-färgatlasutvärderingen:

Svårighetsgraden bedömdes genom jämförelse med representativa atlasbilder av ögonlocksödem, ögonlockserytem, konjunktival hyperemi och chemosis, och graderades på en ordinalskala 0-3 (0 = frånvarande, 1 = lätt, 2 = måttlig, 3 = svår), vilket möjliggjorde standardiserad och reproducerbar utvärdering.

Förändring i bästkorrigerad synskärpa (BCVA)

Medelförändring från baslinjen i BCVA för studieögat.

Förändring i intraokulärt tryck (IOP)

Genomsnittlig förändring från baseline i IOP i studieögat.

Förändring i livskvalitet (GO-QoL)

Genomsnittlig förändring från baslinjen i det totala Graves' Ophthalmopathy Quality of Life (GO-QoL)-poänget.

För att bedöma sjukdomsspecifik visuell funktion och psykosocial påverkan användes Graves' oftalmopatispesifika livskvalitetsformulär (GO-QoL). Det består av två subskalor: visuell funktion (frågor 1-8), som utvärderar begränsningar i dagliga aktiviteter som cykling, bilkörning, promenader, läsning, TV-tittande och hobbyer; och utseende/livspåverkan (frågor 9-16), som bedömer upplevda förändringar i utseende, sociala interaktioner, självförtroende och hanteringsbeteenden. Varje fråga poängsätts på en 3-gradig skala (0 = kraftigt begränsad/påverkad, 1 = något begränsad/påverkad, 2 = inte begränsad/påverkad), och subskalornas poäng beräknas separat. Subskalornas poäng sträcker sig från 0 (sämst) till 32 (bäst). Patienterna instruerades att fokusera på den senaste veckan när de svarade.

Förändringar i laboratoriebiomarkörer

Genomsnittlig förändring från baseline i:

Tyreotropinreceptorantikropp (TRAb).

Säkerhet och tolerabilitet av Teprotumumab N01

1. Förekomst av grad ≥3 allvarliga biverkningar (SAEs), bedömd enligt CTCAE version 5.0;
2. Förekomst, antal, svårighetsgrad och samband för alla okulära och systemiska biverkningar, allvarliga biverkningar och läkemedelsbiverkningar, inklusive händelser relaterade till underliggande sjukdom (t.ex. sköldkörteldysfunktion, synhotande TED) och händelser som potentiellt kan vara relaterade till teprotumumab N01 (t.ex. menstruationsrubbningar, infusionsreaktioner, förvärring av inflammatorisk tarmsjukdom, hyperglykemi, hörselnedsättning, sinusbradykardi).