갑상선 안병증 환자에서 테프로투무맙 N01의 효능과 안전성 평가.

실험적: 실험군

테프로투무맙 N01 치료를 받는 TED 환자가 연구에 모집될 것입니다

진단 검사: [18F]AlF-NOTA-FAPI-04PET/CT

[¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT는 갑상선안병증에서 궤조직의 섬유아세포 활성화 단백질 발현을 비침습적으로 평가하기 위한 분자 영상 중재 방법으로 사용됩니다. 이 방법은 기존의 해부학적 영상 방법을 넘어서는 정량적 기능적 영상을 제공함으로써 질병 활동성, 궤조직 침범 정도 및 치료 반응을 평가할 수 있게 합니다.

진단 검사: 5.0-T 고해상도 MRI

5.0-T 고해상도 MRI는 갑상선 안구 질환의 영상 중재법으로 사용되어, 외안근, 안와 지방, 시신경 및 연조직을 포함한 안와의 상세한 해부학적 시각화를 제공합니다. 이를 통해 질환 범위, 구조적 변화 및 치료 관련 형태학적 반응을 정밀하게 평가할 수 있습니다.

테프로투무맙 N01이 TED 환자의 반응률에 미치는 효과를 평가하기 위해

전체 반응률은 연구 대상 안구에서 사전 정의된 치료 반응을 달성한 대상자의 비율로 정의됩니다.

반응은 기준선과 비교하여 다음 5가지 기준 중 ≥2가지에서 개선이 있으며, 양안 모두에서 어떤 기준도 악화되지 않는 것으로 정의됩니다:

1. 임상 활동 점수(CAS) 감소 ≥2점 (7항목 CAS: 눈꺼풀 홍반, 눈꺼풀 부종, 결막 충혈, 결막 부종, 눈물점 부종, 자발적 안와 후 통증, 안구 운동 시 통증; 각 항목 1점);
2. 안구 돌출 감소 ≥2mm;
3. 눈꺼풀 열림 폭(높이) 감소 ≥2mm;
4. 복시 개선 (Bahn-Gorman 주관적 복시 척도[0-3]에서 ≥1등급 개선) 또는 안구 운동성 개선 ≥8°;
5. 연조직 침범 개선 ≥2등급 (클래스 2 NOSPECS 등급 및 EUGOGO 컬러 아틀라스 평가 기준).

갑상선 안병증 환자에서 [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT를 이용한 치료 반응 평가

응답은 [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT를 사용하여 평가됩니다. 이러한 영상 기법은 안와 염증, 섬유아세포 활성화 및 안와 구조적 변화를 정량적으로 평가할 것입니다. 영상 기반 응답은 기준선과 비교하여 PET/CT에서 방사성 추적자 섭취의 유의미한 감소로 정의됩니다.

갑상선안병증 환자에서 5.0-T 고해상도 자기공명영상(MRI)을 사용한 치료 반응 평가

응답은 5.0-T 고해상도 자기공명영상(MRI)을 사용하여 평가됩니다. 이러한 영상 기법은 안와 염증, 섬유아세포 활성화 및 안와의 구조적 변화를 정량적으로 평가합니다. 영상 기반 응답은 기준선과 비교하여 MRI에서 해부학적 및 염증 매개변수의 개선으로 정의됩니다.

TED 환자에서 teprotumumab N01의 반응률에 대한 효과를 평가하기 위해

전체 반응률은 연구 대상 안구에서 미리 정의된 치료 반응을 달성한 피험자의 비율로 정의됩니다. 반응은 기준선과 비교하여 다음 5가지 기준 중 ≥2가지에서 개선이 있으며, 양안 모두에서 어떤 기준도 악화되지 않은 경우로 정의됩니다: 1. 임상 활동 점수(CAS) 감소 ≥2점(7항목 CAS: 눈꺼풀 홍반, 눈꺼풀 부종, 결막 충혈, 결막 부종, 눈물고리 부종, 자발적 안와 후 통증, 안구 운동 시 통증; 각 1점); 2. 안구 돌출 감소 ≥2mm; 3. 눈꺼풀 열림 너비(높이) 감소 ≥2mm; 4. 복시 개선(Bahn-Gorman 주관적 복시 척도[0-3]에서 ≥1등급 개선) 또는 안구 운동성 개선 ≥8°; 5. 연부 조직 침범 개선 ≥2등급(2급 NOSPECS 등급 및 EUGOGO 컬러 아틀라스 평가 기준).

테프로투무맙(N01) 투여 중단 후 갑상샘안병증의 재발률을 평가하기 위함입니다.

재발률은 24주차에 반응을 보인 환자 중 48주차에 재발한 환자의 비율로 정의됩니다.

재발은 갑상샘안병증(DON)의 발생 또는 24주차와 비교하여 양안 중 어느 한쪽 눈에서 다음 5가지 기준 중 ≥2가지가 악화되는 것으로 정의됩니다:

1. CAS 2점 이상 증가;
2. 안구돌출 2mm 이상 증가;
3. 안검열 폭(높이) 2mm 이상 증가;
4. 새로운 복시 발생 또는 복시 악화(Bahn-Gorman 척도에서 ≥1등급 증가) 또는 안구 운동 제한 8° 이상 증가;
5. 연부 조직 침범 2등급 이상 악화(클래스 2 NOSPECS 및 EUGOGO 컬러 아틀라스 평가 기준).

임상활동점수(CAS) 변화

임상 활동 점수 감소가 2점 이상 또는 임상 활동 점수가 3 미만인 환자의 비율

원래의 임상 활동 점수는 7가지 염증 매개변수를 평가하며, 각각 존재하면 1점, 없으면 0점으로 점수를 매겨 총점이 0에서 7까지의 범위를 가집니다:

1. 자발적인 안구 후방 통증
2. 위 또는 아래로 시선을 시도할 때의 통증
3. 눈꺼풀의 발적
4. 결막의 발적
5. 눈꺼풀의 부종
6. 결막 부종
7. 눈물점 및/또는 눈물주름의 염증 CAS ≥ 3/7은 일반적으로 활동성 질환을 나타내는 것으로 간주되며, 면역억제제 또는 항염증 요법에 반응할 수 있는 지속적인 염증을 시사합니다.

안구 돌출 개선

안구 돌출 반응률은 반대편 눈에서 2mm 이상 증가하지 않은 상태에서 연구 눈에서 2mm 이상 감소한 것으로 정의됩니다.

안검열 폭(높이) 개선

반응률은 대조안에서 2mm 이상 증가하지 않은 상태에서 연구안에서 2mm 이상 감소한 것으로 정의됩니다.

복시 개선

복시 평가는 Bahn-Gorman 주관적 복시 점수 체계를 사용하여 수행되었습니다. 등급 기준은 다음과 같이 정의되었습니다:

등급 0: 복시 없음; 등급 1: 간헐적 복시, 피로 상태나 각성 시 일차 응시 위치에서 발생; 등급 2: 비지속적(일정하지 않은) 복시, 극단적 응시 위치에서만 유발됨; 등급 3: 지속적 복시, 일차 응시나 독서 위치에서 지속적으로 존재함. 점수는 참가자의 주관적 보고를 기반으로 부여되었습니다. ≥1 등급의 개선은 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되었습니다.

안구 운동성 개선

수평 및 수직 방향의 안구 운동 제한은 각막 광 반사법을 사용하여 평가되었습니다. 실내 주변 조명 아래에서 검사자는 참가자의 눈을 향해 펜라이트를 비추고 시축을 따라 검사한 눈을 관찰했습니다. 참가자는 안구를 네 가지 기본 방향(내전, 외전, 상방전, 하방전)으로 움직이도록 지시받았으며, 검사자는 각 응시 위치에서 각막 표면의 각막 광 반사 위치를 평가했습니다. 각막 광 반사가 각막 변연부, 각막 변연부와 동공 가장자리 중간 지점, 동공 가장자리에 위치했을 때 각각 45°, 30°, 15°의 안구 회전이 추정되었습니다. 각 응시 방향의 운동 제한 정도는 각 눈에 대해 순차적으로 기록되었습니다.

연조직 침범 개선

연조직 반응률은 클래스 2 NOSPECS 등급 및 EUGOGO 컬러 아틀라스 평가를 기반으로, 대조안의 등급이 ≥2 등급 악화되지 않은 상태에서 연구안의 등급이 ≥2 등급 이상 개선되는 것으로 정의됩니다.

클래스 2 NOSPECS 분류는 다음과 같이 등급이 매겨졌습니다:

등급 0: 징후나 증상 없음; 등급 1 (경미): 눈꺼풀 및 결막 부종, 결막 충혈, 눈꺼풀 충만, 안와 지방 탈출증, 하안검을 통해 촉진 가능한 누선 또는 확대된 외안근; 등급 2 (중등도): 위의 징후 외에 현저한 결막 부종(케모시스) 및 라고프탈모스; 등급 3 (심각): 현저한 중증도로 더욱 두드러진 안구 징후.

EUGOGO 컬러 아틀라스 평가:

중증도는 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 홍반, 결막 충혈 및 케모시스의 대표적 아틀라스 이미지와 비교하여 평가되었으며, 0-3 순서 척도(0 = 없음, 1 = 경미, 2 = 중등도, 3 = 심각)로 등급이 매겨져 표준화되고 재현 가능한 평가가 가능하도록 하였습니다.

최대교정시력(BCVA)의 변화

연구안의 BCVA 기준치 대비 평균 변화

안압 변화

연구 눈의 안압 기준치 대비 평균 변화.

삶의 질 변화 (GO-QoL)

기저선 대비 총 그레이브스 안병증 삶의 질(GO-QoL) 점수의 평균 변화.

질병 특이적 시각 기능과 심리사회적 영향을 평가하기 위해 그레이브스 안병증 특이적 삶의 질(GO-QoL) 설문지가 사용되었습니다. 이는 두 가지 하위 척도로 구성됩니다: 자전거 타기, 운전, 걷기, 독서, TV 시청, 취미와 같은 일상 활동의 제한을 평가하는 시각 기능(문항 1-8); 그리고 외모/생활 영향(문항 9-16)으로, 외모 변화, 사회적 상호작용, 자신감, 대처 행동에 대한 인지된 변화를 평가합니다. 각 문항은 3점 척도(0 = 심각하게 제한됨/영향받음, 1 = 다소 제한됨/영향받음, 2 = 제한되지 않음/영향받지 않음)로 채점되며, 하위 척도 점수는 별도로 계산됩니다. 하위 척도 점수 범위는 0(최악)에서 32(최상)입니다. 환자들은 응답 시 지난 주를 기준으로 하도록 지시받았습니다.

실험실 생체표지자의 변화

기저선 대비 평균 변화:

갑상선자극호르몬 수용체 항체 (TRAb).

테프로투무맙 N01의 안전성 및 내약성

1. CTCAE 버전 5.0에 따라 평가한 등급 ≥3 중대 이상사례(SAEs) 발생률;
2. 모든 안구 및 전신 이상사례, 중대 이상사례, 약물 이상반응의 발생률, 건수, 중증도 및 관련성(기저 질환 관련 사례(예: 갑상선 기능 이상, 시력 위협성 TED) 및 테프로투무맙 N01과 잠재적으로 관련된 사례(예: 월경 장애, 주입 반응, 염증성 장질환 악화, 고혈당, 청력 장애, 동맥 서맥) 포함).