Valutazione dell'efficacia e della sicurezza di Teprotumumab N01 nei pazienti affetti da oftalmopatia tiroidea.

Sperimentale: Braccio sperimentale

I pazienti con TED che stanno ricevendo il trattamento N01 con teprotumumab verranno arruolati nello studio

Test diagnostico: [18F]AlF-NOTA-FAPI-04PET/CT

[¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT viene utilizzato come intervento di imaging molecolare nella Malattia Oculare Tiroidea per valutare in modo non invasivo l'espressione della proteina di attivazione dei fibroblasti nei tessuti orbitali. Consente la valutazione dell'attività della malattia, del coinvolgimento orbitale e della risposta al trattamento fornendo imaging funzionale quantitativo oltre le modalità anatomiche convenzionali.

Test diagnostico: Risonanza magnetica ad alta risoluzione 5.0-T

La risonanza magnetica ad alta risoluzione 5.0-T viene utilizzata come intervento di imaging nella malattia dell'occhio tiroideo per fornire una visualizzazione anatomica dettagliata dell'orbita, inclusi i muscoli extraoculari, il grasso orbitale, il nervo ottico e i tessuti molli. Consente una valutazione precisa dell'estensione della malattia, dei cambiamenti strutturali e delle risposte morfologiche correlate al trattamento.

Per valutare l'effetto di teprotumumab N01 sul tasso di risposta nei pazienti con TED

Il tasso complessivo di risposta è definito come la proporzione di soggetti che raggiungono una risposta terapeutica predefinita nell'occhio in studio.

Una risposta è definita come un miglioramento in ≥2 dei seguenti 5 criteri rispetto al basale, senza peggioramento in alcun criterio in entrambi gli occhi:

1. Riduzione del Clinical Activity Score (CAS) ≥2 punti (CAS a 7 elementi: eritema palpebrale, edema palpebrale, iniezione congiuntivale, chemosi, gonfiore del caruncolo, dolore retrobulbare spontaneo, dolore al movimento oculare; 1 punto ciascuno);
2. Riduzione del proptosi ≥2 mm;
3. Riduzione della larghezza (altezza) della rima palpebrale ≥2 mm;
4. Miglioramento della diplopia (≥1 grado di miglioramento sulla scala soggettiva di diplopia di Bahn-Gorman [0-3]) o miglioramento della motilità oculare ≥8°;
5. Miglioramento dell'interessamento dei tessuti molli ≥2 gradi (basato sulla classificazione NOSPECS classe 2 e sulla valutazione dell'atlante colori EUGOGO).

Per valutare la risposta al trattamento utilizzando la PET/CT con [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 in pazienti con oftalmopatia tiroidea

La risposta sarà valutata utilizzando [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT. Queste modalità di imaging valuteranno quantitativamente l'infiammazione orbitale, l'attivazione dei fibroblasti e i cambiamenti strutturali nell'orbita. La risposta basata sull'imaging sarà definita come una significativa riduzione dell'assorbimento del radiofarmaco sulla PET/CT rispetto al basale.

Per valutare la risposta al trattamento utilizzando la risonanza magnetica (MRI) ad alta risoluzione 5.0-T in pazienti con malattia dell'occhio tiroideo

La risposta sarà valutata mediante risonanza magnetica (MRI) ad alta risoluzione 5.0-T. Queste modalità di imaging valuteranno quantitativamente l'infiammazione orbitale, l'attivazione dei fibroblasti e i cambiamenti strutturali nell'orbita. La risposta basata sull'imaging sarà definita come un miglioramento dei parametri anatomici e infiammatori alla risonanza magnetica rispetto al basale.

Per valutare l'effetto del teprotumumab N01 sul tasso di risposta nei pazienti con TED

Il tasso di risposta complessivo è definito come la proporzione di soggetti che raggiungono una risposta terapeutica predefinita nell'occhio in studio. Una risposta è definita come un miglioramento in ≥2 dei seguenti 5 criteri rispetto al basale, senza peggioramento in alcun criterio in entrambi gli occhi: 1. Riduzione del punteggio di attività clinica (CAS) ≥2 punti (CAS a 7 elementi: eritema palpebrale, edema palpebrale, iniezione congiuntivale, chemosi, gonfiore del caruncolo, dolore retrobulbare spontaneo, dolore al movimento oculare; 1 punto ciascuno); 2. Riduzione del proptosi ≥2 mm; 3. Riduzione della larghezza (altezza) della rima palpebrale ≥2 mm; 4. Miglioramento della diplopia (≥1 grado di miglioramento sulla scala soggettiva di diplopia di Bahn-Gorman [0-3]) o miglioramento della motilità oculare ≥8°; 5. Miglioramento del coinvolgimento dei tessuti molli ≥2 gradi (basato sulla classificazione NOSPECS di classe 2 e sulla valutazione dell'atlante colori EUGOGO).

Per valutare il tasso di recidiva della ODT dopo l'interruzione del teprotumumab N01.

Il tasso di recidiva è definito come la proporzione di soggetti che presentano una ricaduta alla Settimana 48 tra coloro che hanno ottenuto una risposta alla Settimana 24.

La recidiva è definita come il verificarsi di neuropatia ottica distiroidea (DON), o il peggioramento di ≥2 dei seguenti 5 criteri rispetto alla Settimana 24 in uno qualsiasi degli occhi:

1. Aumento del CAS ≥2 punti;
2. Aumento dell'esoftalmo ≥2 mm;
3. Aumento della larghezza (altezza) della rima palpebrale ≥2 mm;
4. Comparsa di diplopia o peggioramento della diplopia (≥1 grado di aumento sulla scala di Bahn-Gorman) o aumento della limitazione della motilità oculare ≥8°;
5. Peggioramento dell'interessamento dei tessuti molli ≥2 gradi (basato sulla valutazione della classe 2 NOSPECS e dell'atlante colori EUGOGO).

Variazione del Punteggio di Attività Clinica (CAS)

Proporzione di soggetti con riduzione del Clinical Activity Score ≥2 punti o Clinical Activity Score <3.

Il Clinical Activity Score originale valuta sette parametri infiammatori, ciascuno valutato con 1 punto se presente e 0 se assente, producendo un punteggio totale compreso tra 0 e 7:

1. Dolore retrobulbare spontaneo
2. Dolore durante il tentativo di sguardo verso l'alto o verso il basso
3. Arrossamento delle palpebre
4. Arrossamento della congiuntiva
5. Gonfiore delle palpebre
6. Chemosi
7. Infiammazione della caruncola e/o della plica Un CAS ≥ 3/7 è generalmente considerato indicativo di malattia attiva, suggerendo un'infiammazione in corso che potrebbe rispondere a terapia immunosoppressiva o antinfiammatoria.

Miglioramento del Proptosi

Tasso di risposta alla proptosi, definito come una riduzione ≥2 mm nell'occhio in studio senza un aumento ≥2 mm nell'occhio controlaterale.

Miglioramento della larghezza (altezza) della rima palpebrale

Tasso di risposta, definito come una riduzione ≥2 mm nell'occhio in studio senza un aumento ≥2 mm nell'occhio controlaterale.

Miglioramento della Diplopia

La diplopia è stata valutata utilizzando il sistema di punteggio soggettivo per la diplopia di Bahn-Gorman. I criteri di classificazione erano definiti come segue:

Grado 0: Nessuna diplopia; Grado 1: Diplopia intermittente, che si verifica nella posizione di sguardo primario in condizioni di affaticamento o al risveglio; Grado 2: Diplopia non costante (non persistente), evocata solo nelle posizioni di sguardo estreme; Grado 3: Diplopia costante, presente nella posizione di sguardo primario o di lettura. I punteggi sono stati assegnati sulla base dei resoconti soggettivi dei partecipanti. Un miglioramento di ≥1 grado è stato considerato clinicamente significativo.

Miglioramento della motilità oculare

La limitazione della motilità oculare nelle direzioni orizzontale e verticale è stata valutata utilizzando il metodo del riflesso corneale della luce. In condizioni di illuminazione ambientale della stanza, l'esaminatore ha diretto una torcia verso gli occhi del partecipante e ha osservato l'occhio testato lungo l'asse visivo. Ai partecipanti è stato chiesto di muovere l'occhio nelle quattro direzioni cardinali (adduzione, abduzione, elevazione e depressione), mentre l'esaminatore valutava la posizione del riflesso corneale della luce sulla superficie corneale in ogni posizione dello sguardo. Una rotazione oculare di 45°, 30° e 15° è stata stimata quando il riflesso si trovava rispettivamente al limbus, a metà strada tra il limbus e il margine pupillare, e al margine pupillare. Il grado di limitazione del movimento in ciascuna direzione dello sguardo è stato registrato sequenzialmente per ciascun occhio.

Miglioramento del coinvolgimento dei tessuti molli

Tasso di risposta dei tessuti molli, definito come miglioramento ≥2 gradi nell'occhio in studio senza peggioramento ≥2 gradi nell'occhio controlaterale, basato sulla classificazione NOSPECS classe 2 e sulla valutazione dell'atlante cromatico EUGOGO.

La classificazione NOSPECS classe 2 è stata graduata come segue:

Grado 0: Nessun segno o sintomo; Grado 1 (Lieve): Edema palpebrale e congiuntivale, iperemia congiuntivale, pienezza palpebrale, prolasso del grasso orbitale, e ghiandola lacrimale palpabile o muscolo extraoculare ingrandito rilevabile attraverso la palpebra inferiore; Grado 2 (Moderato): In aggiunta ai segni sopra citati, marcato edema congiuntivale (chemosi) e lagoftalmo; Grado 3 (Grave): Segni oculari più pronunciati con marcata severità.

La valutazione dell'atlante cromatico EUGOGO:

La severità è stata valutata confrontando con immagini atlantiche rappresentative di edema palpebrale, eritema palpebrale, iperemia congiuntivale e chemosi, e graduata su una scala ordinale 0-3 (0 = assente, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave), consentendo una valutazione standardizzata e riproducibile.

Variazione dell'acuità visiva corretta migliore (BCVA)

Variazione media rispetto al basale della BCVA dell'occhio in studio.

Cambio nella Pressione Intraoculare (IOP)

Variazione media rispetto al basale della PIO dell'occhio in studio.

Cambiamento nella Qualità della Vita (GO-QoL)

Variazione media rispetto al basale nel punggio totale della qualità della vita nell'oftalmopatia di Graves (GO-QoL).

Il questionario specifico per la qualità della vita nell'oftalmopatia di Graves (GO-QoL) è stato utilizzato per valutare la funzione visiva specifica della malattia e l'impatto psicosociale. Comprende due sottoscale: funzionamento visivo (domande 1-8), che valuta le limitazioni nelle attività quotidiane come andare in bicicletta, guidare, camminare, leggere, guardare la TV e gli hobby; e impatto sull'aspetto/vita (domande 9-16), che valuta i cambiamenti percepiti nell'aspetto, nelle interazioni sociali, nella fiducia in sé stessi e nei comportamenti di coping. Ogni item è valutato su una scala a 3 punti (0 = gravemente limitato/affetto, 1 = parzialmente limitato/affetto, 2 = non limitato/affetto), con i punteggi dei sottoscale calcolati separatamente. I punteggi dei sottoscale variano da 0 (peggiore) a 32 (migliore). Ai pazienti è stato chiesto di concentrarsi sull'ultima settimana quando hanno risposto.

Modifiche nei Biomarcatori di Laboratorio

Variazione media rispetto al basale in:

Anticorpo del recettore della tireotropina (TRAb).

Sicurezza e Tollerabilità di Teprotumumab N01

1. Incidenza di eventi avversi gravi (EAS) di grado ≥3, valutati secondo CTCAE versione 5.0;
2. Incidenza, numero, gravità e relazione di tutti gli eventi avversi oculari e sistemici, eventi avversi gravi e reazioni avverse al farmaco, inclusi eventi correlati alla patologia di base (ad esempio, disfunzione tiroidea, oftalmopatia tireotossica minacciosa per la vista) ed eventi potenzialmente correlati a teprotumumab N01 (ad esempio, disturbi mestruali, reazioni da infusione, esacerbazione della malattia infiammatoria intestinale, iperglicemia, deficit uditivo, bradicardia sinusale).