Evaluación de la Eficacia y Seguridad de Teprotumumab N01 en Pacientes con Enfermedad Ocular Tiroidea.

Experimental: Brazo experimental

Se reclutarán en el estudio pacientes con TED que estén recibiendo tratamiento con teprotumumab N01

Prueba de diagnóstico: [18F]AlF-NOTA-FAPI-04PET/CT

[¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT se utiliza como intervención de imagen molecular en la Enfermedad Ocular Tiroidea para evaluar de forma no invasiva la expresión de la proteína de activación de fibroblastos en los tejidos orbitales. Permite evaluar la actividad de la enfermedad, la afectación orbital y la respuesta al tratamiento al proporcionar imágenes funcionales cuantitativas más allá de las modalidades anatómicas convencionales.

Prueba de diagnóstico: 5.0-T RMN de alta resolución

La resonancia magnética de alta resolución de 5,0 T se utiliza como intervención de imagen en la enfermedad ocular tiroidea para proporcionar una visualización anatómica detallada de la órbita, incluidos los músculos extraoculares, la grasa orbital, el nervio óptico y los tejidos blandos. Permite una evaluación precisa de la extensión de la enfermedad, los cambios estructurales y las respuestas morfológicas relacionadas con el tratamiento.

Para evaluar el efecto de teprotumumab N01 en la tasa de respuesta en pacientes con TED

La tasa de respuesta general se define como la proporción de sujetos que logran una respuesta terapéutica predefinida en el ojo del estudio.

Una respuesta se define como una mejora en ≥2 de los siguientes 5 criterios en comparación con el valor basal, sin empeoramiento en ningún criterio en ningún ojo:

1. Reducción de la Puntuación de Actividad Clínica (CAS) ≥2 puntos (CAS de 7 ítems: eritema palpebral, edema palpebral, inyección conjuntival, quemosis, tumefacción del cárunculo, dolor retrobulbar espontáneo, dolor con el movimiento ocular; 1 punto cada uno);
2. Reducción de la proptosis ≥2 mm;
3. Reducción de la anchura (altura) de la hendidura palpebral ≥2 mm;
4. Mejora de la diplopía (mejora de ≥1 grado en la escala subjetiva de diplopía de Bahn-Gorman [0-3]) o mejora de la motilidad ocular ≥8°;
5. Mejora de la afectación de los tejidos blandos ≥2 grados (basada en la clasificación NOSPECS clase 2 y la evaluación del atlas de colores EUGOGO).

Para evaluar la respuesta al tratamiento mediante PET/TC con [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 en pacientes con enfermedad tiroidea ocular

La respuesta se evaluará mediante PET/CT con [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04. Estas modalidades de imagen evaluarán cuantitativamente la inflamación orbitaria, la activación de fibroblastos y los cambios estructurales en la órbita. La respuesta basada en imagen se definirá como una reducción significativa en la captación del radiotrazador en PET/CT en comparación con el valor basal.

Para evaluar la respuesta al tratamiento mediante resonancia magnética (RM) de alta resolución de 5.0 T en pacientes con enfermedad ocular tiroidea

La respuesta se evaluará mediante resonancia magnética (RM) de alta resolución de 5.0-T. Estas modalidades de imagen evaluarán cuantitativamente la inflamación orbitaria, la activación de fibroblastos y los cambios estructurales en la órbita. La respuesta basada en imágenes se definirá como una mejora en los parámetros anatómicos e inflamatorios en la RM en comparación con la línea base.

Para evaluar el efecto de teprotumumab N01 sobre la tasa de respuesta en pacientes con TED

La tasa de respuesta global se define como la proporción de sujetos que logran una respuesta terapéutica predefinida en el ojo del estudio. Una respuesta se define como una mejoría en ≥2 de los siguientes 5 criterios en comparación con el valor basal, sin empeoramiento en ningún criterio en ninguno de los ojos: 1. Reducción de la puntuación de actividad clínica (CAS) ≥2 puntos (CAS de 7 ítems: eritema palpebral, edema palpebral, inyección conjuntival, quimosis, tumefacción de la carúncula, dolor retrobulbar espontáneo, dolor al movimiento ocular; 1 punto cada uno); 2. Reducción del proptosis ≥2 mm; 3. Reducción de la anchura (altura) de la hendidura palpebral ≥2 mm; 4. Mejora de la diplopía (mejoría ≥1 grado en la escala subjetiva de diplopía de Bahn-Gorman [0-3]) o mejoría de la motilidad ocular ≥8°; 5. Mejora de la afectación de tejidos blandos ≥2 grados (basada en la clasificación NOSPECS clase 2 y la evaluación del atlas de colores EUGOGO).

Para evaluar la tasa de recurrencia de la oftalmopatía tiroidea (TED) tras la interrupción del tratamiento con teprotumumab N01.

La tasa de recurrencia se define como la proporción de sujetos que recaen en la semana 48 entre aquellos que lograron una respuesta en la semana 24.

La recurrencia se define como la aparición de neuropatía óptica distiroidea (DON), o el empeoramiento de ≥2 de los siguientes 5 criterios en comparación con la semana 24 en cualquiera de los ojos:

1. Aumento del CAS ≥2 puntos;
2. Aumento de la proptosis ≥2 mm;
3. Aumento de la anchura (altura) de la hendidura palpebral ≥2 mm;
4. Aparición de nueva diplopía o empeoramiento de la diplopía (aumento de ≥1 grado en la escala de Bahn-Gorman) o aumento de la limitación de la motilidad ocular ≥8°;
5. Empeoramiento de la afectación de tejidos blandos ≥2 grados (basado en la evaluación del atlas de colores NOSPECS clase 2 y EUGOGO).

Cambio en la Puntuación de Actividad Clínica (CAS)

Proporción de sujetos con reducción de la Puntuación de Actividad Clínica ≥2 puntos o Puntuación de Actividad Clínica <3.

La Puntuación de Actividad Clínica original evalúa siete parámetros inflamatorios, cada uno puntuado con 1 punto si está presente y 0 si está ausente, dando una puntuación total que va de 0 a 7:

1. Dolor retrobulbar espontáneo
2. Dolor al intentar mirar hacia arriba o hacia abajo
3. Enrojecimiento de los párpados
4. Enrojecimiento de la conjuntiva
5. Inflamación de los párpados
6. Quemosis
7. Inflamación de la carúncula y/o plica. Una PAC ≥ 3/7 generalmente se considera indicativa de enfermedad activa, lo que sugiere una inflamación en curso que puede responder a terapia inmunosupresora o antiinflamatoria.

Mejora en Proptosis

Tasa de respuesta de proptosis, definida como una reducción ≥2 mm en el ojo del estudio sin un aumento ≥2 mm en el ojo contralateral.

Mejora en la Anchura (Altura) de la Fisura Palpebral

Tasa de respuesta, definida como una reducción ≥2 mm en el ojo del estudio sin un aumento ≥2 mm en el ojo contralateral.

Mejora en la diplopía

La diplopía se evaluó utilizando el sistema de puntuación subjetiva de diplopía de Bahn-Gorman. Los criterios de clasificación se definieron de la siguiente manera:

Grado 0: Sin diplopía; Grado 1: Diplopía intermitente, que ocurre en la posición de mirada primaria bajo condiciones de fatiga o al despertar; Grado 2: Diplopía inconstante (no persistente), provocada solo en posiciones de mirada extrema; Grado 3: Diplopía constante, presente en la posición de mirada primaria o de lectura. Las puntuaciones se asignaron según los informes subjetivos de los participantes. Una mejora de ≥1 grado se consideró clínicamente significativa.

Mejora en la Motilidad Ocular

La limitación de la motilidad ocular en las direcciones horizontal y vertical se evaluó mediante el método del reflejo de luz corneal. Bajo la iluminación ambiental de la habitación, el examinador dirigió una linterna pequeña hacia los ojos del participante y observó el ojo evaluado a lo largo del eje visual. Se instruyó a los participantes para que movieran el ojo en las cuatro direcciones cardinales (aducción, abducción, elevación y depresión), mientras el examinador evaluaba la posición del reflejo de luz corneal en la superficie corneal en cada posición de la mirada.Se estimó una rotación ocular de 45°, 30° y 15° cuando el reflejo se ubicó en el limbo, a mitad de camino entre el limbo y el margen pupilar, y en el margen pupilar, respectivamente.El grado de limitación del movimiento en cada dirección de la mirada se registró secuencialmente para cada ojo.

Mejora en la Afectación de Tejidos Blandos

Tasa de respuesta del tejido blando, definida como una mejora ≥2 grados en el ojo del estudio sin empeoramiento ≥2 grados en el ojo contralateral, basada en la clasificación NOSPECS clase 2 y la evaluación del atlas de colores EUGOGO.

La clasificación NOSPECS clase 2 se graduó de la siguiente manera:

Grado 0: Sin signos ni síntomas; Grado 1 (Leve): Edema palpebral y conjuntival, hiperemia conjuntival, plenitud palpebral, prolapso de la grasa orbitaria, y una glándula lagrimal palpable o músculo extraocular agrandado detectable a través del párpado inferior; Grado 2 (Moderado): Además de los signos anteriores, edema conjuntival marcado (quemosis) y lagoftalmos; Grado 3 (Grave): Signos oculares más pronunciados con gravedad marcada.

La evaluación del atlas de colores EUGOGO:

La gravedad se evaluó mediante comparación con imágenes representativas del atlas de edema palpebral, eritema palpebral, hiperemia conjuntival y quemosis, y se graduó en una escala ordinal de 0-3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave), permitiendo una evaluación estandarizada y reproducible.

Cambio en la Agudeza Visual Mejor Corregida (BCVA)

Cambio medio desde el inicio en la BCVA del ojo de estudio.

Cambio en la Presión Intraocular (PIO)

Cambio medio desde el inicio en la PIO del ojo del estudio.

Cambio en la Calidad de Vida (GO-QoL)

Cambio medio desde el inicio en la puntuación total del Cuestionario de Calidad de Vida en la Oftalmopatía de Graves (GO-QoL).

Se utilizó el cuestionario específico de calidad de vida para la oftalmopatía de Graves (GO-QoL) para evaluar la función visual específica de la enfermedad y el impacto psicosocial. Consta de dos subescalas: funcionamiento visual (preguntas 1-8), que evalúa las limitaciones en actividades diarias como montar en bicicleta, conducir, caminar, leer, ver la televisión y pasatiempos; y apariencia/impacto en la vida (preguntas 9-16), que evalúa los cambios percibidos en la apariencia, las interacciones sociales, la confianza en uno mismo y los comportamientos de afrontamiento. Cada ítem se puntúa en una escala de 3 puntos (0 = severamente limitado/afectado, 1 = algo limitado/afectado, 2 = no limitado/afectado), calculándose las puntuaciones de las subescalas por separado. Las puntuaciones de las subescalas oscilan entre 0 (peor) y 32 (mejor). Se indicó a los pacientes que se centraran en la semana anterior al responder.

Cambios en los biomarcadores de laboratorio

Cambio medio desde el inicio del estudio en:

Anticuerpo contra el receptor de tirotropina (TRAb).

Seguridad y Tolerabilidad de Teprotumumab N01

1. Incidencia de eventos adversos graves (EAG) de grado ≥3, evaluados según CTCAE versión 5.0;
2. Incidencia, número, gravedad y relación de todos los eventos adversos oculares y sistémicos, eventos adversos graves y reacciones adversas a medicamentos, incluidos eventos relacionados con la enfermedad subyacente (p. ej., disfunción tiroidea, ODT que amenaza la visión) y eventos potencialmente relacionados con teprotumumab N01 (p. ej., trastornos menstruales, reacciones a la infusión, exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal, hiperglucemia, discapacidad auditiva, bradicardia sinusal).