Hodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Teprotumumab N01 u pacientů s onemocněním štítné žlázy oka.

Experimentální: Experimentální rameno

Pacienti s TED, kteří dostávají léčbu teprotumumabem N01, budou do studie zařazeni

Diagnostický test: [18F]AlF-NOTA-FAPI-04PET/CT

[¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT se používá jako molekulární zobrazovací intervence při tyreoidální orbitopatii k neinvazivnímu posouzení exprese proteinu aktivovaného fibroblastu v očních tkáních. Umožňuje vyhodnocení aktivity onemocnění, postižení orbity a odpovědi na léčbu tím, že poskytuje kvantitativní funkční zobrazování nad rámec konvenčních anatomických modalit.

Diagnostický test: 5,0-T vysokorozlišovací MRI

5,0-T vysokorozlišovací MRI se používá jako zobrazovací intervence u onemocnění štítné žlázy s očními projevy (Thyroid Eye Disease) k poskytnutí detailní anatomické vizualizace očnice, včetně mimoočních svalů, orbitálního tuku, optického nervu a měkkých tkání. Umožňuje přesné vyhodnocení rozsahu onemocnění, strukturálních změn a morfologických odpovědí souvisejících s léčbou.

Pro vyhodnocení účinku teprotumumabu N01 na míru odpovědi u pacientů s TED

Celková míra odezvy je definována jako podíl subjektů, které dosáhly předem definované terapeutické odezvy ve studovaném oku.

Odezva je definována jako zlepšení ≥2 z následujících 5 kritérií oproti výchozímu stavu, bez zhoršení v jakémkoli kritériu v kterémkoli oku:

1. Snižení klinického aktivačního skóre (CAS) ≥2 body (7-bodové CAS: zarudnutí víčka, otok víčka, injekce spojivky, chemóza, otok karunkuly, spontánní retrobulbární bolest, bolest při pohybu očí; 1 bod za každý);
2. Snižení proptózy ≥2 mm;
3. Snižení šířky (výšky) oční štěrbiny ≥2 mm;
4. Zlepšení diplopie (≥1 stupeň zlepšení na subjektivní Bahn-Gormanově stupnici diplopie [0-3]) nebo zlepšení oční motility ≥8°;
5. Zlepšení postižení měkkých tkání ≥2 stupně (na základě klasifikace NOSPECS třídy 2 a hodnocení EUGOGO barevného atlasu).

K vyhodnocení léčebné odpovědi pomocí [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT u pacientů s onemocněním očí při onemocnění štítné žlázy

Odezva bude hodnocena pomocí [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT. Tyto zobrazovací modality kvantitativně vyhodnotí orbitální zánět, aktivaci fibroblastů a strukturální změny na orbitě. Zobrazovací odpověď bude definována jako významné snížení příjmu radiofarmaka na PET/CT ve srovnání s výchozím stavem.

K vyhodnocení léčebné odpovědi pomocí 5,0-T vysoce rozlišovací magnetické rezonance (MRI) u pacientů s onemocněním oční štítné žlázy

Odezva bude hodnocena pomocí vysokorozlišující magnetické rezonance (MRI) 5,0-T. Tyto zobrazovací metody budou kvantitativně hodnotit orbitální zánět, aktivaci fibroblastů a strukturální změny v orbitě. Odezva založená na zobrazení bude definována jako zlepšení anatomických a zánětlivých parametrů na MRI ve srovnání s výchozím stavem.

Pro vyhodnocení účinku teprotumumabu N01 na míru odpovědi u pacientů s TED

Celková míra odpovědi je definována jako podíl subjektů, které dosáhly předem definované terapeutické odpovědi ve studovaném oku. Odpověď je definována jako zlepšení u ≥2 z následujících 5 kritérií ve srovnání se vstupními hodnotami, bez zhoršení v jakémkoli kritériu v kterémkoli oku: 1. Snížení klinického skóre aktivity (CAS) ≥2 body (7bodové CAS: zarudnutí víček, otok víček, injekce spojivky, chemóza, otok karunkuly, spontánní retrobulbární bolest, bolest při pohybu očí; 1 bod za každé); 2. Snížení proptózy ≥2 mm; 3. Snížení šířky (výšky) oční štěrbiny ≥2 mm; 4. Zlepšení diplopie (≥1 stupeň zlepšení na subjektivní škále diplopie Bahn-Gorman [0-3]) nebo zlepšení oční motility ≥8°; 5. Zlepšení postižení měkkých tkání ≥2 stupně (na základě klasifikace NOSPECS třídy 2 a hodnocení barevného atlasu EUGOGO).

Pro vyhodnocení míry recidivy TED po ukončení léčby teprotumumabem N01.

Míra recidivy je definována jako podíl subjektů, u kterých dojde k relapsu v týdnu 48, mezi těmi, kteří dosáhli odpovědi v týdnu 24.

Recidiva je definována jako výskyt dystyroidní optické neuropatie (DON) nebo zhoršení ≥2 z následujících 5 kritérií ve srovnání s týdnem 24 v kterémkoli oku:

1. Zvýšení CAS ≥2 body;
2. Zvýšení proptózy ≥2 mm;
3. Zvýšení šířky (výšky) oční štěrbiny ≥2 mm;
4. Nově vzniklá diplopie nebo zhoršení diplopie (zvýšení ≥1 stupeň na Bahn-Gormanově stupnici) nebo zvýšené omezení oční motility ≥8°;
5. Zhoršení postižení měkkých tkání ≥2 stupně (na základě hodnocení třídy 2 NOSPECS a barevného atlasu EUGOGO).

Změna ve skóre klinické aktivity (CAS)

Podíl subjektů se snížením klinického aktivačního skóre ≥2 body nebo klinickým aktivačním skóre <3.

Původní klinické aktivační skóre hodnotí sedm zánětlivých parametrů, každý je ohodnocen 1 bodem, pokud je přítomen, a 0, pokud chybí, což dává celkové skóre v rozmezí od 0 do 7:

1. Spontánní retrobulbární bolest
2. Bolest při pokusu o pohled nahoru nebo dolů
3. Zarudlí víček
4. Zarudlí spojivky
5. Otok víček
6. Chemóza
7. Zánět karnikly a/nebo řasy. CAS ≥ 3/7 je obecně považováno za ukazatel aktivního onemocnění, což naznačuje probíhající zánět, který může reagovat na imunosupresivní nebo protizánětlivou terapii.

Zlepšení proptózy

Míra odpovědi proptózy, definovaná jako snížení ≥2 mm ve studovaném oku bez zvýšení ≥2 mm v kontralaterálním oku.

Zlepšení šířky (výšky) oční štěrbiny

Míra odpovědi, definovaná jako redukce ≥2 mm ve studovaném oku bez zvýšení ≥2 mm v kontralaterálním oku.

Zlepšení diplopie

Diplopie byla hodnocena pomocí subjektivního systému bodování diplopie Bahn-Gorman. Kritéria hodnocení byla definována následovně:

Stupeň 0: Žádná diplopie; Stupeň 1: Přerušovaná diplopie, vyskytující se v primární poloze pohledu za podmínek únavy nebo po probuzení; Stupeň 2: Nestálá (nepřetržitá) diplopie, vyvolaná pouze v extrémních polohách pohledu; Stupeň 3: Trvalá diplopie, přítomná v primární poloze pohledu nebo v poloze pro čtení. Body byly přiděleny na základě subjektivních hlášení účastníků. Zlepšení o ≥1 stupeň bylo považováno za klinicky významné.

Zlepšení oční motility

Omezení oční motility v horizontálním a vertikálním směru bylo hodnoceno pomocí metody světelného reflexu rohovky. Při běžném pokojovém osvětlení vyšetřující nasměroval baterku směrem k očím účastníka a sledoval testované oko podél zrakové osy. Účastníci byli instruováni, aby pohybovali okem ve čtyřech hlavních směrech (addukce, abdukce, elevace a deprese), zatímco vyšetřující hodnotil polohu světelného reflexu rohovky na povrchu rohovky v každé pozici pohledu. Rotace oka o 45°, 30° a 15° byla odhadnuta, když se reflex nacházel na limbu, uprostřed mezi limbusem a okrajem zornice a na okraji zornice. Stupeň omezení pohybu v každém směru pohledu byl zaznamenán postupně pro každé oko.

Zlepšení postižení měkkých tkání

Míra odpovědi měkkých tkání, definovaná jako zlepšení ≥2 stupňů ve studovaném oku bez zhoršení ≥2 stupňů v kontralaterálním oku, na základě klasifikace NOSPECS třídy 2 a hodnocení pomocí barevného atlasu EUGOGO.

Klasifikace NOSPECS třídy 2 byla stupňována následovně:

Stupeň 0: Žádné známky nebo příznaky; Stupeň 1 (Mírný): Otok víčka a spojivky, hyperemie spojivky, plnost víček, prolaps orbitálního tuku a hmatná slzná žláza nebo zvětšený mimooční sval detekovatelný přes dolní víčko; Stupeň 2 (Střední): Kromě výše uvedených známek výrazný otok spojivky (chemóza) a lagoftalmus; Stupeň 3 (Těžký): Výraznější oční známky s vysokou závažností.

Hodnocení pomocí barevného atlasu EUGOGO:

Závažnost byla hodnocena porovnáním s reprezentativními snímky z atlasu otoku víček, erytému víček, hyperemie spojivky a chemózy a stupňována na ordinální stupnici 0–3 (0 = nepřítomný, 1 = mírný, 2 = střední, 3 = těžký), což umožňuje standardizované a reprodukovatelné hodnocení.

Změna nejlepší korigované zrakové ostrosti (BCVA)

Průměrná změna od výchozího stavu v BCVA studovaného oka.

Změna nitroočního tlaku (IOP)

Průměrná změna nitroočního tlaku ve srovnání se vstupní hodnotou ve zkoumaném oku.

Změna kvality života (GO-QoL)

Průměrná změna od výchozí hodnoty v celkovém skóre kvality života u Gravesovy oftalmopatie (GO-QoL).

K posouzení specifické vizuální funkce a psychosociálního dopadu onemocnění byl použit dotazník specifický pro kvalitu života u Gravesovy oftalmopatie (GO-QoL). Skládá se ze dvou subškálek: vizuálního fungování (otázky 1-8), které hodnotí omezení v každodenních činnostech, jako je jízda na kole, řízení, chůze, čtení, sledování televize a koníčky; a vzhledu/dopadu na život (otázky 9-16), které posuzují vnímané změny ve vzhledu, sociálních interakcích, sebevědomí a zvládacích chováních. Každá položka je hodnocena na 3bodové stupnici (0 = vážně omezeno/ovlivněno, 1 = poněkud omezeno/ovlivněno, 2 = neomezeno/neovlivněno), přičemž skóre subškálek se počítají samostatně. Skóre subškálek se pohybuje od 0 (nejhorší) do 32 (nejlepší). Pacienti byli instruováni, aby se při odpovídání zaměřili na uplynulý týden.

Změny v laboratorních biomarkerech

Průměrná změna od výchozí hodnoty u:

Protilátky proti receptoru thyrotropinu (TRAb).

Bezpečnost a snášenlivost přípravku Teprotumumab N01

1. Výskyt závažných nežádoucích příhod (SAE) stupně ≥3, hodnocených podle CTCAE verze 5.0;
2. Výskyt, počet, závažnost a souvislost všech očních a systémových nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod a nežádoucích účinků léčiv, včetně příhod souvisejících se základním onemocněním (např. dysfunkce štítné žlázy, zrak ohrožující TED) a příhod potenciálně souvisejících s teprotumumabem N01 (např. menstruační poruchy, infuzní reakce, exacerbace zánětlivého onemocnění střev, hyperglykémie, sluchové postižení, sinusová bradykardie).