Avaliação da Eficácia e Segurança do Teprotumumab N01 em Doentes com Doença Ocular da Tiróide.

Experimental: Braço experimental

Os doentes com TED que estejam a receber tratamento com teprotumumab N01 serão recrutados para o estudo

Teste de diagnostico: [18F]AlF-NOTA-FAPI-04PET/CT

[¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT é utilizada como intervenção de imagem molecular na Doença Ocular da Tiróide para avaliar de forma não invasiva a expressão da proteína de ativação de fibroblastos em tecidos orbitais. Permite a avaliação da atividade da doença, envolvimento orbital e resposta ao tratamento, fornecendo imagens funcionais quantitativas além das modalidades anatómicas convencionais.

Teste de diagnostico: 5.0-T ressonância magnética de alta resolução

A ressonância magnética de alta resolução 5.0-T é utilizada como intervenção de imagem na Doença Ocular da Tiróide para fornecer uma visualização anatómica detalhada da órbita, incluindo músculos extraoculares, gordura orbital, nervo óptico e tecidos moles. Permite uma avaliação precisa da extensão da doença, alterações estruturais e respostas morfológicas relacionadas com o tratamento.

Para avaliar o efeito do teprotumumab N01 na taxa de resposta em doentes com ODE

A taxa global de resposta é definida como a proporção de sujeitos que atingem uma resposta terapêutica pré-definida no olho do estudo.

Uma resposta é definida como uma melhoria em ≥2 dos seguintes 5 critérios em comparação com a linha de base, sem piora em qualquer critério em qualquer dos olhos:

1. Redução do Escore de Atividade Clínica (EAC) ≥2 pontos (EAC de 7 itens: eritema palpebral, edema palpebral, injeção conjuntival, quimose, inchaço do cárunculo, dor retrobulbar espontânea, dor ao movimento ocular; 1 ponto cada);
2. Redução da proptose ≥2 mm;
3. Redução da largura (altura) da fissura palpebral ≥2 mm;
4. Melhoria da diplopia (melhoria ≥1 grau na escala subjetiva de diplopia de Bahn-Gorman [0-3]) ou melhoria da motilidade ocular ≥8°;
5. Melhoria do envolvimento de tecidos moles ≥2 graus (com base na classificação NOSPECS classe 2 e avaliação do atlas de cores EUGOGO).

Para avaliar a resposta ao tratamento usando [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT em doentes com doença ocular da tiróide

A resposta será avaliada através de [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT. Estas modalidades de imagem irão avaliar quantitativamente a inflamação orbital, a ativação fibroblástica e as alterações estruturais na órbita. A resposta baseada em imagem será definida como uma redução significativa na captação do radiotraçador no PET/CT em comparação com o valor basal.

Para avaliar a resposta ao tratamento usando ressonância magnética (RM) de alta resolução de 5.0-T em pacientes com doença ocular da tiroide

A resposta será avaliada utilizando imagens de ressonância magnética (RM) de alta resolução 5.0-T. Estas modalidades de imagem avaliarão quantitativamente a inflamação orbital, a ativação de fibroblastos e as alterações estruturais na órbita. A resposta baseada em imagens será definida como uma melhoria nos parâmetros anatómicos e inflamatórios na RM em comparação com a linha de base.

Para avaliar o efeito do teprotumumab N01 na taxa de resposta em doentes com TED

A taxa de resposta global é definida como a proporção de sujeitos que atingem uma resposta terapêutica pré-definida no olho do estudo.
Uma resposta é definida como uma melhoria em ≥2 dos seguintes 5 critérios em comparação com a linha de base, sem piora em qualquer critério em qualquer olho: 1. Redução da Pontuação de Atividade Clínica (CAS) ≥2 pontos (CAS de 7 itens: eritema palpebral, edema palpebral, injeção conjuntival, quimose, edema da carúncula, dor retrobulbar espontânea, dor ao movimento ocular; 1 ponto cada); 2. Redução da proptose ≥2 mm; 3. Redução da largura (altura) da fenda palpebral ≥2 mm; 4. Melhoria da diplopia (melhoria ≥1 grau na escala subjetiva de diplopia de Bahn-Gorman [0-3]) ou melhoria da motilidade ocular ≥8°; 5. Melhoria do envolvimento dos tecidos moles ≥2 graus (com base na classificação NOSPECS classe 2 e na avaliação do atlas de cores EUGOGO).

Para avaliar a taxa de recorrência de ODT após a descontinuação do teprotumumab N01.

A taxa de recorrência é definida como a proporção de sujeitos que recaem na Semana 48 entre aqueles que alcançaram uma resposta na Semana 24.

A recorrência é definida como a ocorrência de neuropatia ótica distiroideia (DON) ou o agravamento de ≥2 dos seguintes 5 critérios em comparação com a Semana 24 em qualquer olho:

1. Aumento da CAS ≥2 pontos;
2. Aumento da proptose ≥2 mm;
3. Aumento da largura (altura) da fissura palpebral ≥2 mm;
4. Diplopia de novo início ou agravamento da diplopia (aumento de ≥1 grau na escala de Bahn-Gorman) ou aumento da limitação da motilidade ocular ≥8°;
5. Agravamento do envolvimento dos tecidos moles ≥2 graus (com base na avaliação da classe 2 NOSPECS e do atlas de cores EUGOGO).

Alteração no Clinical Activity Score (CAS)

Proporção de sujeitos com redução do Clinical Activity Score ≥2 pontos ou Clinical Activity Score <3.

O Clinical Activity Score original avalia sete parâmetros inflamatórios, cada um pontuado com 1 ponto se presente e 0 se ausente, resultando numa pontuação total que varia de 0 a 7:

1. Dor retrobulbar espontânea
2. Dor na tentativa de olhar para cima ou para baixo
3. Vermelhidão das pálpebras
4. Vermelhidão da conjuntiva
5. Inchaço das pálpebras
6. Quemose
7. Inflamação do carúnculo e/ou prega. Um CAS ≥ 3/7 é geralmente considerado indicativo de doença ativa, sugerindo inflamação em curso que pode responder a terapia imunossupressora ou anti-inflamatória.

Melhoria da Proptose

Taxa de resposta de proptose, definida como uma redução ≥2 mm no olho do estudo sem um aumento ≥2 mm no olho contralateral.

Melhoria na Largura (Altura) da Fenda Palpebral

Taxa de resposta, definida como uma redução ≥2 mm no olho do estudo sem um aumento ≥2 mm no olho contralateral.

Melhoria na Diplopia

A diplopia foi avaliada através do sistema de pontuação subjetiva de diplopia de Bahn-Gorman. Os critérios de classificação foram definidos da seguinte forma:

Grau 0: Sem diplopia; Grau 1: Diplopia intermitente, ocorrendo na posição de olhar primária sob condições de fadiga ou ao acordar; Grau 2: Diplopia inconstante (não persistente), provocada apenas em posições extremas de olhar; Grau 3: Diplopia constante, presente na posição de olhar primária ou de leitura. As pontuações foram atribuídas com base nos relatos subjetivos dos participantes. Uma melhoria de ≥1 grau foi considerada clinicamente significativa.

Melhoria na Motilidade Ocular

A limitação da motilidade ocular nas direções horizontal e vertical foi avaliada utilizando o método do reflexo corneano da luz. Sob iluminação ambiente da sala, o examinador direcionou uma lanterna de bolso para os olhos do participante e observou o olho testado ao longo do eixo visual. Os participantes foram instruídos a mover o olho nas quatro direções cardinais (adução, abdução, elevação e depressão), enquanto o examinador avaliou a posição do reflexo corneano da luz na superfície da córnea em cada posição do olhar.Uma rotação ocular de 45°, 30° e 15° foi estimada quando o reflexo estava localizado no limbo, a meio caminho entre o limbo e a margem pupilar, e na margem pupilar, respetivamente.O grau de limitação do movimento em cada direção do olhar foi registado sequencialmente para cada olho.

Melhoria no Envolvimento de Tecidos Moles

Taxa de resposta dos tecidos moles, definida como melhoria ≥2 graus no olho do estudo sem agravamento ≥2 graus no olho contralateral, com base na classificação NOSPECS classe 2 e avaliação do atlas de cores EUGOGO.

A classificação NOSPECS classe 2 foi graduada da seguinte forma:

Grau 0: Sem sinais ou sintomas; Grau 1 (Leve): Edema palpebral e conjuntival, hiperemia conjuntival, plenitude palpebral, prolapso da gordura orbitária e glândula lacrimal palpável ou músculo extraocular aumentado detetável através da pálpebra inferior; Grau 2 (Moderado): Além dos sinais acima, edema conjuntival marcado (quemose) e lagoftalmo; Grau 3 (Severo): Sinais oculares mais pronunciados com gravidade marcada.

A avaliação do atlas de cores EUGOGO:

A gravidade foi avaliada por comparação com imagens representativas do atlas de edema palpebral, eritema palpebral, hiperemia conjuntival e quemose, e graduada numa escala ordinal de 0-3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = severo), permitindo uma avaliação padronizada e reprodutível.

Alteração na Acuidade Visual Melhor Corrigida (BCVA)

Alteração média em relação ao valor basal na AVBC do olho do estudo.

Alteração na Pressão Intraocular (PIO)

Alteração média em relação à linha de base na PIO do olho em estudo.

Alteração na Qualidade de Vida (GO-QoL)

Mudança média em relação à linha de base na pontuação total da Qualidade de Vida na Oftalmopatia de Graves (GO-QoL).

O questionário de qualidade de vida específico para oftalmopatia de Graves (GO-QoL) foi utilizado para avaliar a função visual específica da doença e o impacto psicossocial. Compreende duas subescalas: funcionamento visual (questões 1-8), avaliando limitações em atividades diárias como andar de bicicleta, conduzir, caminhar, ler, ver TV e hobbies; e impacto na aparência/vida (questões 9-16), avaliando alterações percebidas na aparência, interações sociais, autoconfiança e comportamentos de enfrentamento. Cada item é pontuado numa escala de 3 pontos (0 = severamente limitado/afetado, 1 = um pouco limitado/afetado, 2 = não limitado/afetado), com as pontuações das subescalas calculadas separadamente. As pontuações das subescalas variam de 0 (pior) a 32 (melhor). Foi instruído aos pacientes que se concentrassem na semana anterior ao responder.

Alterações nos Biomarcadores Laboratoriais

Mudança média em relação à linha de base em:

Anticorpo do recetor da tirotropina (TRAb).

Segurança e Tolerabilidade do Teprotumumab N01

1. Incidência de eventos adversos graves (EAGs) de grau ≥3, avaliados de acordo com a versão 5.0 do CTCAE;
2. Incidência, número, gravidade e relação de todos os eventos adversos oculares e sistémicos, eventos adversos graves e reações adversas a medicamentos, incluindo eventos relacionados com a doença subjacente (por exemplo, disfunção tiroideia, OAT que ameaça a visão) e eventos potencialmente relacionados com o teprotumumab N01 (por exemplo, perturbações menstruais, reações à perfusão, exacerbação da doença inflamatória intestinal, hiperglicemia, deficiência auditiva, bradicardia sinusal).